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Medizin

Neue Erstlinientherapie für fortgeschrittenen Nierenkrebs

Samstag, 26. September 2020

Nierenkrebs Mikroaufnahme /dpa

Lugano – Die Ergebnisse der Phase-3-Studie CheckMate 9ER weisen auf eine neue Therapieoption beim metastasierten Nierenzellkarzinom (RCC) hin. Die Kombination von Nivolumab und Cabozantinib war einer Standardtherapie mit Sunitinib in der Erstlinie überlegen, wie die anlässlich der virtuellen Jahrestagung der European Association for Medical Oncology (ESMO) vorgestellte Auswertung zeigt.

Bislang werden der PD1-Inhibitor (PD1 engl. für Programmed Cell Death 1) und der Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) Cabozantinib beim fortgeschrittenen RCC jeweils als Monotherapie in der zweiten Linie eingesetzt. Cabozantinib hat sowohl antiangiogene­tische als auch immunmodulierende Eigenschaften, die möglicherweise der tumorindu­zierten Immunsuppression entgegenwirken und daher die Immuntherapie mit dem PD1-Hemmer effektiver machen könnten, wie Prof. Dr. Toni K. Choueiri, Direktor des Lank-Zentrums für urogenital-Onkologie am Dana-Farber Krebszentrum in Boston bei der Vorstellung der Studienergebnisse erläuterte.

In der Phase-3-Studie wurde deshalb der PD1-Hemmer Nivolumab mit dem TKI Caboza­ntinib kombiniert und bei Patienten mit einem fortgeschrittenen klarzelligen RCC mit der TKI-Standardtherapie in dieser Situation (Sunitinib) verglichen. Die Randomisierung erfolgte im Verhältnis 1:1 und wurde nach dem Prognosescore des IMDC (International Metastatic Renal-Cell Carcinoma Database Consortium), der Tumorexpression von PD-L1 (engl. für Programmed Cell death Ligand 1) und der Region stratifiziert.

Nivolumab wurde als Infusion in einer Dosis von 240 mg alle 2 Wochen verabreicht, Cabozantinib in einer Dosis von 40 mg 1 Mal täglich und Sunitinib in einer Dosis von 50 mg pro Tag jeweils für 4 Wochen mit 2-wöchiger Pause zwischen den Zyklen.

Für die Studie wurden 651 Patienten rekrutiert, 640 davon konnten in einer der beiden Studienarme randomisiert werden. 22,6 % hatten eine günstige Prognose, 57,6 % ein intermediäres Risiko und 19,7 % waren Hochrisikopatienten. Eine PD-L1-Expression von ≥1 % wies 1/4 der Patienten (24,9 %) auf. 323 Patienten erhielten die Nivolumab-Cabo­zantinib-Kombination, 328 Sunitinib.

Der primäre Endpunkt der Studie was das von einem unabhängigen Gutachtergremium beurteilte progressionsfreie Überleben (engl. Progressive Free Survival, PFS). Nach einer medianen Beobachtungszeit von 18,1 Monaten zeigte sich ein deutlicher Vorteil für die Nivolumab-Cabozantinib-Kombination mit einem medianen PFS von 16,6 Monaten gegenüber 8,3 Monaten bei Therapie mit Sunitinib.

Die Kombination von Immun- und zielgerichteter Therapie reduzierte damit das Risiko für Progress oder Tod um 49 %: Die Hazard Ratio betrug 0,51, das 98,89-%-Konfidenz­intervall lag bei 0,41 bis 0,64. Der p-Wert betrug 0,0001 und unterschritt damit weit den vorher definierten Wert für Überlegenheit von p<0,05.

Auch das Gesamtüberleben (engl. Overall Survival, OS)war in der Gruppe von Patienten, die eine Kombinationstherapie erhalten hatten, deutlich verlängert. Der Median war in beiden Gruppen zwar noch nicht erreicht, aber die Hazard Ratio lag bei 0,60 mit einem 98,89-%-Konfidenzintervall von 0,40 bis 0,89 (p=0,0010). Die Ergebnisse für PFS und OS waren für unterschiedliche IMDC-Risikogruppen ähnlich günstig und unabhängig von der PD-L1-Expression.

Auf Nivolumab plus Cabozantinib sprachen etwa doppelt so viele Patienten wie auf Sunitinib an (55,7 % versus 27,1 %; p<0,0001). Ein komplettes Ansprechen zeigten 8,0 % und 4,6 % der Patienten in diesen beiden Gruppen. Das Ansprechen hielt bei Kombination fast doppelt so lange an wie bei der TKI-Monotherapie (20,2 versus 11,5 Monate).

Fast alle Patienten beider Gruppen berichteten über behandlungsassoziierte Nebenwir­kun­gen. Einen höheren Schweregrad (Grad ≥3) erreichten die Nebenwirkungen in beiden Gruppen ähnlich häufig. Die Nivolumab-Cabozantinib-Therapie ging insbesondere mit mehr Lebertoxizität als die Sunitinib-Monotherapie einher. Wegen immunassoziierter Nebenwirkungen mussten 19 % der Patienten im Kombinationsarm mit Kortikosteroiden behandelt werden, nur 4 % benötigten diese Supportivtherapie aber 30 Tage oder länger.

Bei 50 % der Patienten musste die Dosis von Cabozantinib wegen Nebenwirkungen reduziert werden. Wegen behandlungsassoziierter Nebenwirkungen brachen aber nur 15,3 % der Patienten in der Gruppe mit Kombinationstherapie entweder die Therapie mit Nivolumab oder die mit Cabozantinib ab, 3,1 % beide Therapien. In der Sunitinibgruppe beendeten 8,8 % der Patienten die Therapie wegen Nebenwirkungen.

Behandlungsassoziierte Todesfälle waren sehr selten und traten 1 Mal in der Nivolumab-Cabozantinib- und 2 Mal in der Sunitinib-Gruppe auf.

Choueiri betonte, dass die in CheckMate 9ER gezeigte Halbierung des PFS-Risikos, die 40 prozentige Reduktion das Sterberisikos und das verdoppelte Ansprechen durch die Kombination von Nivolumab und Cabozantinib gegenüber Sunitinib nicht nur statistisch signifikant, sondern klinisch bedeutsam sei. Zudem habe sich die Lebensqualität bei Nivolumab-Cabozantinib-Therapie verbessert, während sie unter Suntinib abgenommen habe. Daher werde die Kombination in Zukunft sicher eine wichtige Therapieoption beim fortgeschrittenen Nierenzellkarzinom darstellen.

Die Studie ergänzt bereits untersuchte Ansätze zur Kombination von Immun- und zielgerichteter Therapie (Kombination von Pembrolizumab und Axatinib in der Studie KEYNOTE-426 und Kombination von Avelumab mit Axatinib in der Studie JAVELIN Renal 101) oder auch von zwei Immuntherapien (Kombination von Nivolumab und Ipilimumab in der Studie CheckMate 214).

Choueiri hält es allerdings für unwahrscheinlich, dass die verschiedenen Kombinations­therapien in randomisiert-kontrollierten Studien direkt miteinander verglichen werden, um Aussagen über eine etwaige Überlegenheit einer Kombination machen zu können. Dagegen laufen bereits Studien zur Wirksamkeit und Sicherheit von Dreifachkombina­tionen aufbauend auf diesen Dubletten. © FK/aerzteblatt.de

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