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Medizin

Personalisierte Therapie für das Prostatakarzinom rückt näher

Samstag, 26. September 2020

/SciePro, stock.adobe.com

Lugano – Prostatakarzinome sind besonders aggressiv, wenn die Patienten eine BRCA2-Keimbahnmutation aufweisen. Noch schlimmer ist es, wenn zu dieser Mutation weitere kommen, wie Ergebnisse der PROREPAIR-A-Studie zeigen, die Rebeca Lozano Mejorada vom spanischen nationalen Krebsforschungszentrum in Madrid anlässlich der virtuellen Jahrestagung der europäischen Gesellschaft für medizinische Onkologie (ESMO) vorstellte. Das hat Konsequenzen für Diagnostik, Prognose und Therapie.

Dass BRCA2-Keimbahnmutationen (gBRCA2) mit einem aggressiveren Verlauf beim Prostatakarzinom assoziiert sind, ist schon länger bekannt (DOI: 10.1056/NEJM199705153362001 ; DOI: 10.1200/JCO.2012.43.1882).

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Kleinere Fallserien haben auch darauf hingewiesen, dass bei Karzinompatienten mit gBRCA2-Mutationen weitere Alterationen wie ein somatische RB1-Deletion oder eine MYK-Amplifikation häufig sind, ergänzte Lozano.

Die multizentrische Fall-Kontroll-Studie PROREPAIR A untersuchte daher nicht nur die prognostische Relevant der BRCA2-Keimbahnmutation bei Patienten mit Prostata­karzinom, sondern schloss dabei auch die Analyse von RB1-Deletion und MYK-Amplifikation sowie weiterer genetischer Veränderungen mit ein.

Primärer Endpunkt der Studie war die Bestätigung der prognostischen Bedeutung einer BRCA2-Deletion für das Prostatakarzinom-spezifische Überleben (CSS, engl. für cause specific survival).

In der Fall-Kontrollstudie wurden jedem Prostatakarzinompatienten mit einer BRCA2-Deletion (engl. Carrier) 2 Patienten mit Prostatakarzinom ohne eine solche Genverän­derungen (non-Carrier) zugeordnet, die sich in Gleason-Score und Diagnosestadium (metastasiert oder nicht) nicht unterschieden. Insgesamt konnten 73 gBRCA2-Carrier und 127 Non-Carrier ausgewertet werden.

Die Patienten mit gBRCA2-Deletion waren bei Diagnose des Prostatakarzinoms signifi­kant jünger und hatten die Diagnose signifikant häufiger mit einem höheren klinisch-pathologisches Stadium (T3/T4) erhalten als Non-Carrier, berichtete Prof. Lozano. Die Carrier wiesen signifikant häufiger als Non-Carrier zusätzlich eine somatische RB1-Deletion und eine MYK-Amplifikation auf: 41 % hatten eine BRCA2-RB1-Kodeletion, 47,9 % eine zusätzliche MYK-Amplifikation. Eine PTEN-Deletion oder eine TMPSS2-ERG-Fusion fand sich dagegen bei den gBRCA2-Trägern nicht signifikant häufiger als bei andere Patienten.

Nach einem Nachsorgezeitraum von 12 Jahren war das mediane Überleben der Non-Carrier mit 17,8 Monaten deutlich länger als das der gBRCA2-Carrier (9,1 Jahre). Das Risiko für das Versterben an der Krebserkrankung war mit gBRCA2 3,7 Mal höher als ohne diese Genveränderung (Hazard Ratio 3,70; 95-%-Konfidenzintervall 1,41–9,68; p = 0,008).

Noch schlechter war die Prognose, wenn zu gBRCA2 eine RB1-Deletion hinzukam. Dann stgieg das Sterberisiko auf das mehr als 4-fache an (Hazard Ratio 4,13; 95-%-Konfidenzintervall 1,58–10,77; p = 0,004). Das mediane CSS lag in diesem Fall bei nur 6,3 Jahren, mit gBRCA2 alleine bei 11,3 Jahren. Auch eine zusätzliche MYK-Amplifikation verschlechterte die Prognose von gBRCA2-Carriern weiter: Hier lag das mediane Über­leben bei 6,0 Jahren gegenüber 11,3 Jahren bei Patienten mit BRCA2-Mutation ohne diese Genveränderung.

BRCA2-RB1-Kodeletion und MYK-Amplifikation verschlechterten auch bei den Kontroll­patienten ohne BRCA2-Mutation die Prognose deutlich. Das mediane CSS der Non-gBRCA-Carrier lag bei 17,6 Jahren, mit der somatischen BRCA2-RB1-Kodeletion betrug es nur 9,8 Jahre (p<0,001). Non-gBRCA2-Carrier ohne MYK-Amplifikation wiesen ein medianes CSS von 17,6 Jahren auf, mit MYK-Amplifikation lag das CSS bei den Non-Carriern nur bei 4,8 Jahren (p<0,001).

Die Ergebnisse belegen, dass eine somatische BRCA2-RB1-Kodeletion wie auch eine MYK-Amplifikation einen besonders aggressiven Subtyp des Prostatakarzinoms charakterisieren – nicht nur bei Patienten mit gBRCA2, sondern auch bei allen anderen.

Die Kommentatorin Eleni Efstathion vom MD Anderson Cancer Center in Houston sagte, die Zeit für die Präzisionstherapie sei auch beim Prostatakarzinom angebrochen. Sie berichtete, dass die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA die PARP-Inhibitoren Olaparib und Rucaparib bereits zur Therapie des gBRCA-mutierten Prostatakarzinoms zugelassen hat.

Für die prognostische Einschätzung beim Prostatakarzinom sollten nach den aktuellen Befunden als molekulare Marker darüber hinaus auch somatische BRCA2-RB1-Kodeletionen und MYK-Amplifikation herangezogen werden – bei allen Patienten. © FK/aerzteblatt.de

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