NewsMedizin„Die klassische platinbasierte Chemotherapie wird in naher Zukunft von einer kombinierten Chemo-Immun­therapie oder einer sequenziellen Chemo-Immun-Erhaltungs­therapie abgelöst werden“
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Medizin

„Die klassische platinbasierte Chemotherapie wird in naher Zukunft von einer kombinierten Chemo-Immun­therapie oder einer sequenziellen Chemo-Immun-Erhaltungs­therapie abgelöst werden“

Samstag, 26. September 2020

Köln – In zwei anlässlich des virtuellen ESMO-Kongresses 2020 vorgestellten Phase-III-Studien konnte eine Immuntherapie – allein oder in Kombination – in der Erstlinientherapie des nicht operablen fortgeschrittenen oder metastasierten Urothelkarzinoms keinen eindeu­tigen Überlebensvorteil gegenüber einer Chemotherapie zeigen (Powles T et al. ESMO 2020, Abstract 697O; Alva A et al. ESMO 2020, Abstract LBA23).

Das Deutsche Ärzteblatt (DÄ) bat Margitta Retz von der Urologischen Klinik und Poliklinik der Technischen Universität München am Klinikum Rechts der Isar um eine Einordnung der Ergebnisse.

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5 Fragen an Margitta Retz von der Urologischen Klinik und Poliklinik der Technischen Universität München am Klinikum Rechts der Isar

DÄ: In der DANUBE-Studie wurde die Therapie des fortgeschrittenen Urothelkarzinoms mit Durvalumab mit oder ohne Tremelimumab mit einer platinbasierten Chemotherapie verglichen. Zu welchem Ergebnis kam die aktuell vorgestellte Auswertung?
Margitta Retz: In der prospektiven, multizentrischen Phase-3 Studie DANUBE wurden insgesamt 1032 unbehandelte Patienten mit einem lokal-fortge­schrittenen, nicht operablen Blasenkarzinom oder Patienten mit einem metastasierten Urothelkarzinom in drei Therapiearme zu gleichen Anteilen randomisiert.

Im ersten Behandlungsarm wurde der PD-L1 Antikörper Durvalumab (1500 mg i.v.) als Monotherapie im 4-Wochenintervall überprüft. Der zweite Arm beinhaltete eine Kombinationstherapie aus vier Gaben mit Durvalumab und dem CTLA-4 Antikörper Tremelimumab (75 mg i.v.) im 4-Wochenintervall, gefolgt von einer Mono­therapie mit Durvalumab.

Der Standardarm war eine kombinierte platinhaltige Chemotherapie mit Cisplatin oder Carboplatin für insgesamt 6 Zyklen. Zwei co-primäre Endpunkte wurden definiert: Zum einen wurde das Gesamtüberleben zwischen der PD-L1 positiven Patientengruppe mit alleiniger Durvalumab-Monotherapie und der klassischen Standard-Chemotherapie untersucht. Zum anderen wurde das mediane Überleben zwischen der gesamten Patientengruppe mit kombinierter Durvalumab und Tremelimumab Immuntherapie und der Standard-Chemotherapie überprüft. Das mediane Nachsorgezeit betrug in dieser Auswertung 41.2 Monate.

In der PD-L1 positiven Gruppe war das mediane Gesamtüberleben bei Patienten im Durvalumab Monotherapie-Arm mit 14.4 Monaten zwar nummerisch höher als in der Chemo-Standardgruppe mit 12.1 Monaten, aber dieser Effekt war statistisch nicht signifikant [HR 0.89 (95%CI: 0.71-1.11), p=0.3039). Auch die ITT-Gesamtgruppe zeigte im kombinierten Immuntherapie-Arm mit Durvalumab und Tremelimumab ein nummerisch höheres medianes Gesamtüberleben von 15.1 Monaten im Vergleich zu der klassischen Chemogruppe mit 12.1 Monaten, allerdings verfehlte auch dieser Studienarm die statistische Signifikanz [HR 0.85 (95%CI: 0.72-1.02), p=0.0751).

DÄ: Wie sehen Sie die Chancen für diese Immuntherapie beim Urothelkarzinom in der Zukunft?
Retz: Eine Immuntherapie mit PD1- oder PD-L1-Checkpoint-Inhibitoren hat nach wie vor einen festen Stellenwert in der Zweitlinienbehandlung unter beziehungsweise nach Progression einer platinhaltigen Kombinationstherapie. In Deutschland sind hierzu die PD1-Checkpoint-Inhibitoren Pembrolizumab und Nivolumab sowie der PD-L1-Inhibitor Atezolizumab zugelassen. In der Erstlinientherapie konnte die DANUBE Studie keine überzeugenden Überlebensdaten sowohl für die Durvalumab Monotherapie bei PD-L1 positiven Patienten als auch für die Kombination mit Durvalumab und Tremelimumab bei der Gesamtgruppe unabhängig vom PD-L1 Status zeigen.

Vor fünf Jahren wurde die DANUBE Studie initiiert, also zum Zeitpunkt wo die ersten Erfolgsmeldungen der Checkpoint-Inhibitoren beim Urothelkarzinom eine globale Euphorie auslöste. Im Nachgang muss man leider sagen, dass die Effektivität von PD1/PD-L1 beziehungsweise CTLA4 Checkpoint-Inhibitoren als alleinige immuntherapeutische Maßnahme im Vergleich zur klassischen Chemotherapie in der Erstlinie überbewertet wurde.

Bereits ein Jahr später verfolgten neue Studiendesgins Kombinationstherapien aus PD1- beziehungsweise PD-L1 Checkpoint-Inhibitoren und den klassischen platinhaltigen Chemoregimen. Die wissenschaftliche Hypothese beruht auf eine Akzeleration der Immunantwort durch Freisetzung von Neoantigenen durch die Chemotherapie.

DÄ: Die KEYNOTE-361-Studie verglich in einem ähnlichen Patientenkollektiv die Erstlinien­therapie mit Pembrolizumab zusätzlich zur platinbasierten Chemotherapie bzw. Pembrolizumab alleine mit einer platinhaltigen Chemotherapie. Wie schnitt die Immuntherapie in dieser Studie ab?
Retz: Die KEYNOTE-361 wurde vor vier Jahren initiiert und verfolgte ein neues Studiendesign mit einer kombinierten Immun-Chemotherapie. Die eingeschlossenen Urothelkarzinom-Patienten entsprachen nahezu dem Kollektiv aus der DANUBE Studie, allerdings waren hier auch Patienten mit einem ECOG Performance Status 2 zugelassen.

Insgesamt wurden 1.010 Patienten in der prospektiven, multizentrischen Phase-3 Studie in drei verschiedenen Armen randomisiert: Im ersten Studienarm wurde die Monotherapie mit dem PD1-Inhibitor Pembrolizumab (P) (200 mg i.v.) im 3-Wochenintervall für maximal 35 Zyklen getestet. Im zweiten Behandlungsarm erhielten die Patienten eine Kombination aus Pembrolizumab und der platinbasierten Standard-Chemotherapie (P+C) für sechs Zyklen, gefolgt von einer Monotherapie mit Pembrolizumab.

Der Standardarm beinhaltete eine platinhaltige Chemotherapie (C) mit entweder Cisplatin oder Carboplatin für insgesamt 6 Zyklen. Die beiden primären Endpunkte waren das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS). Die statistische Auswertung erfolgte nach einer hierarchischen Analyse: Die Patientengruppe im Immunchemo-Studienarm musste im Vergleich zur Standard-Chemotherapie eine statistische Überlegenheit für das PFS und OS zeigen. In der weiteren Abfolge wurden statistische Analysen zur Nicht-Unterlegenheit und Überlegenheit in Bezug auf das OS für PD-L1 positive Patienten (CPS >10) bzw. der Gesamtgruppe mit alleiniger Pembrolizumab-Monotherapie versus Standard-Chemotherapie erstellt. Die mediane Nachsorgezeit betrug 31.7 Monate.

Für die Gesamtgruppe unabhängig vom PD-L1 Status betrug das mediane PFS für die Immunchemo-Kombination bzw. Pembrolizumab-Monotherapie 8.3 Monate und 3.9 Monate ohne statistische Signifikanz zum Komparator der Standard-Chemotherapie mit 7.1 Monaten [HR 95%CI: P + C vs C 0.78 (0.65-0.93, p=0.0033)]. Das mediane OS lag bei der Immunchemo-Kombination bzw. Pembrolizumab-Monotherapie bei 17.0 Monaten und 15.6 Monaten ohne statistische Signifikanz im Vergleich zu der Standard-Chemotherapie mit 14.3 Monaten [HR 95%CI: P + C vs C 0.86 (0.72-1.02, p=0.0407)].

Aufgrund der hierarchischen Testung wurde auf statistische Analysen zur Nicht-Unterlegenheit bzw. Überlegenheit in Bezug auf das OS für die PD-L1 positive Patientengruppe und Gesamtgruppe mit alleiniger Pembrolizumab-Monotherapie verzichtet. Zusammenfassend hat die Immunchemo-Kombination keinen statistisch signifikanten Überlebensvorteil im Vergleich zu der Standard-Chemotherapie erreichen können.

DÄ: Wie erklären Sie sich diese Ergebnisse?
Retz: Auf dem ersten Blick erscheinen die negativen KEYNOTE-361 Ergebnisse überraschend, aber auf dem zweiten Blick erkennt man einen entscheidenden Fallstrick im Studiendesign. Die Fallzahlkalkulation und prädefinierten statistischen Analysen beruhten auf der Annahme, dass Urothelkarzinom-Patienten bei Tumorprogression unter beziehungsweise nach der Standard-Chemotherapie beziehungsweise der kombinierten Immunchemo-Therapie eine Zytostatika-basierte Zweitlinienbehandlung erhalten würden.

Die Studienrealität zeigte jedoch, dass 48 % der Patienten nach Standard-Chemotherapie einen Checkpoint-Inhibitor erhielten. Ungewollt wurde bei der Hälfte der Studienpolulation ein völlig anders Studiendesign überprüft: Eine Sequenz aus Standard-Chemotherapie gefolgt von einer Zweitlinien-Immuntherapie versus eine primäre Immunchemo-Therapie gefolgt von einer klassischen Zweitlinien-Chemotherapie. Natürlich waren die Fallzahlberechnungen und prädefinierten statistischen Analysen nicht auf diese Studienrealität ausgerichtet. Daher verwundert es nicht, dass die KEYNOTE-361 die primären Studienendpunkte verfehlte.

DÄ: Wie ordnen Sie die Ergebnisse dieser beiden Studien in die aktuellen Entwicklungen der Therapie –auch die andere Immuntherapien – beim fortgeschrittenen oder metastasierten Urothelkarzinom ein?
Retz: Die platinbasierte Chemotherapie in der Erstlinie war bis vor kurzem der Goldstandard für das fortgeschrittene oder metastasierte Urothelkarzinom. Als Benchmark galt für die Cisplatin-Kombination ein medianes Gesamtüberleben von 14.0 - 15.2 Monaten und für die Carboplatin-Kombination ein medianes Gesamtüberleben von unter 10 Monaten [(DOI: 10.1200/JCO.2005.07.757 & DOI: 10.1200/JCO.2011.37.3571). Sowohl für die DANUBE- als auch für die KEYNOTE-361 Studie sind längere Nachbeobachtungszeiten und Subgruppen-Analysen erforderlich, um abschließend beurteilen zu können, ob diese zwei Studien den Behandlungsalltag substantiell beeinflussen werden.

Hingegen wurden kürzlich die Ergebnisse der IMvigor130- und JAVELIN Bladder 100 Studien publiziert, die sicherlich einen größeren Einfluss auf den Praxisalltag haben werden. Auf dem ESMO Kongress 2019 wurde zunächst die prospektive, multizentrische Phase-3 Studie IMvigor130 vorgestellt [Grande T et al. ESMO 2019, Abstract LBA14]. Das Studiendesign der IMvigor130 war der KEYNOTE-361 Studie für die Erstlinientherapie sehr ähnlich.

Fortgeschrittene oder metastasierte Urothelkarzinom-Patienten wurden in drei Studienarme randomisiert: Immchemo-Kombination mit Atezolizumab, Monotherapie mit Atezolizumab oder eine platinbasierte Chemotherapie. PFS und OS waren co-primäre Endpunkte. Die Immunchemo-Kombination mit Atezolizumab zeigte im Vergleich zu der Standardchemo ein signifikant längeres PFS mit 8.2 Monaten versus 6.3 Monaten [HR 0.82 (95%CI: 0.670-0.96), p=0.007].

Das mediane Gesamtüberleben war bei Patienten mit der Immunchemo-Kombination mit 16.0 Monaten zwar nummerisch höher als in der Chemo-Standardgruppe mit 13.4 Monaten, aber dieser Effekt war aufgrund einer zu kurzen Nachbeobachtungszeit und zu wenigen Ereignissen bisher statistisch nicht signifikant. Zusammenfassend zeigte die IMvigor130 Studie erstmalig, dass durch eine Immunchemo-Kombination mit Atezolizumab das PFS im Vergleich zur Standardtherapie signifikant überlegen war. Ob diese neue Kombination eine breite Akzeptanz bei den Uro-Onkologen erfahren wird, hängt sicherlich noch von den abschließenden Überlebensdaten ab.

Auf dem ASCO Kongress 2020 wurde mit der JAVELIN Bladder 100 Phase-3 Studie ein neuer Ansatz zur Sequenz-Erhaltungstherapie vorgestellt. Fortgeschrittene oder metastasierte Urothelkarzinom-Patienten erhielten zunächst 4 bis 6 Zyklen einer klassischen platinbasierten Chemotherapie. Nach Abschluss der zytostatischen Therapie wurden alle Patienten, die keine Tumorprogression zeigten, in zwei Studienarme randomisiert: Eine Gruppe erhielt eine Erhaltungstherapie mit dem PD-L1 Antikörper Avelumab und die Kontrollgruppe wurde regulär nachbeobachtet. Das mediane OS als primären Endpunkt war in der Studiengruppe mit der Avelumab-Erhaltungstherapie im Vergleich zur Gruppe mit alleiniger Nachbeobachtung mit 21.4 Monaten versus 14.3 Monaten statistisch signifikant [HR 0.69 (95%CI: 0.56 - 0.86), p=0.001]. Auch in der PD-L1 positiven Population war das mediane Gesamtüberleben signifikant verlängert vergleichend zur Kontrollgruppe [NR versus 17.1, HR 0.56 (95%CI: 0.40-0.79), p=0.007].

Zusammenfassend haben die Studien DANUBE und KEYNOTE-361 mit dem Konzept der kombinierten Immun- beziehungsweise Immunchemo-Therapie die primären Endpunkte PFS beziehungsweise OS nicht erreicht. Demgegenüber werden die positiven Ergebnisse der IMvigor130- und JAVELIN Bladder 100 Studie die Therapielandschaft für die Erstlinientherapie von metastasierten Urothelkarzinom-Patienten entscheidend verändern. Die klassische platinbasierte Chemotherapie wird in naher Zukunft von einer kombinierten Chemo-Immuntherapie oder einer sequenziellen Chemo-Immun-Erhaltungstherapie abgelöst werden. © FK/aerzteblatt.de

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