Lokal fortgeschrittenes Basalzellkarzinom: Check­point-Inhibition in der Zweitlinie vielversprechend

/picture alliance, Klaus Rose

Lugano/Köln – Die erste systemische Behandlungsoption des lokal fortgeschrittenen und inoperablen Basalzellkarzinoms waren Hedgehog-Inhibitoren, die erst vor wenigen Jahren in die Klinik eingeführt wurden. Für Patienten, deren Tumoren unter diesen Substanzen progredient sind oder die diese Medikamente nicht vertragen, eröffnet sich mit dem PD-1-Immuncheckpoint-Inhibitor Cemiplimab nun offenbar eine neue Möglichkeit, wie die Daten einer Phase-II-Studie suggerieren, die beim virtuellen Kongress der European Society of Medical Oncology (ESMO) vorgestellt wurden (Stratigos A et al. ESMO 2020, Abstract #LBA47).

Das Basalzellkarzinom zählt zu den Hauttumoren, die im Allgemeinen gut lokal thera­pierbar sind. Immer wieder stellen sich aber Patienten vor, deren Erkrankung so weit fortgeschritten ist, dass man sie chirurgisch oder auch mit Bestrahlung nicht mehr unter Kontrolle bekommt.

2 Hedgehog-Inhibitoren sind seit einigen Jahren zugelassen (Vismodegib seit 2012, Sonidegib seit 2017) und werden in der S2k-Leitlinie zum Basalzellkarzinom bei lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Erkrankungen, bei multiplen Basalzellkarzinomen und gegebenenfalls auch als neoadjuvante Therapie (d.h. als Induktionsbehandlung mit dem möglichen Ziel des Erreichens einer sekundären Operabilität) empfohlen. Für Patienten, die auf Hedgehog-Inhibitoren nicht (mehr) ansprechen, gibt es derzeit keine zugelassenen Therapieoptionen.

Das Basalzellkarzinom ist ebenso wie das kutane Plattenzellkarzinom ein Tumor, der sich aus Keratinozyten entwickelt und sich aufgrund der überwiegend durch UV-Strahlung bedingten Genese durch eine hohe Mutationslast auszeichnet. Damit sollten beide Tumoren für Immuntherapien zugänglich sein, weil diese Tumorzellen vor allem an den durch die mutierten Gene kodierten Neoantigenen erkennen.

Für das kutane Plattenepithelkarzinom, das nicht mehr kurativ chirurgisch oder strahlen­therapeutisch behandelt werden kann, gibt es bereits eine hochwirksame zugelassene Immuntherapie, den hochaffinen PD-1-Inhibitor Cemiplimab. In der nordamerikanisch-europäischen Phase-II-Studie (NCT03132636), die als Zulassungsstudie angelegt ist, wurde Cemiplimab daher bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem Basalzellkarzinom getestet, für das keine andere therapeutische Option verfügbar war und die bereits mindestens eine Therapielinie hinter sich hatten.

Die 84 eingeschlossenen Patienten, deren Ergebnisse Alexander Stratigos, Athen, beim ESMO-Kongress präsentierte, waren zu 2/3 männlich und im Median 70 Jahre alt. Sie hatten 350 mg Cemiplimab i.v. alle 3 Wochen bis zur Progression (maximal 93 Wochen lang) erhalten. Primärer Endpunkt war die durch unabhängige Gutachter festgestellte Ansprechrate, die bei 31 % lag – das waren 26 Patienten, von denen 5 komplett angesprochen hatten.

Das ist relativ bescheiden, aber die mediane Dauer des Ansprechens ist noch nicht erreicht, denn 85 % der Remissionen persistierten auch noch nach einem Jahr. Das Ansprechen hing nicht von der PD-L1-Expression im Tumor ab. Außerdem erzielten 41 weitere Patienten eine Krankheitsstabilisierung. Das mediane progressionsfreie Überleben, ein sekundärer Endpunkt, betrug für das gesamte Kollektiv 19,3 Monate, 92,3 % der Patienten waren nach 12 Monaten noch am Leben, 56,5 % progressionsfrei.

Die Verträglichkeit von Cemiplimab war gut: Als häufigste Nebenwirkungen wurden Fatigue (30 %), Diarrhö (24 %) und ein Pruritus (21 %) registriert. 17 % der Patienten beendeten die Behandlungen aufgrund von Toxizitäten. Immunvermittelte Nebenwirkun­gen vom Grad 3 oder höher wurden bei jedem zehnten Patienten gesehen.

Biomarker wurden ebenfalls bestimmt und lieferten ein interessantes Detail: Die mediane Tumormutationslast zu Beginn der Therapie hatte für 18 Patienten, die später ansprachen, bei 58,2 Mutationen pro Megabase (Mb) gelegen, bei 38 gegen die Therapie resistenten Patienten hingegen mit lediglich 23,5 Mutationen/Mb nur halb so hoch.

Allerdings wurden Remissionen auch bei Patienten mit niedriger Tumormutationslast gesehen. In exploratorischen Analysen wurde ein potentieller Mechanismus entdeckt, der die Tumorzellen womöglich gegen die Immuntherapie schützen könnte: Bei den nicht ansprechenden Patienten ließ sich eine Herunterregulierung von Histokompatibilitäts-Antigenen (MHC I) nachweisen.

Cemiplimab ist damit die erste Therapie, mit der Patienten mit lokal fortgeschrittenem Basalzellkarzinom, die auf einen Hedgehog-Inhibitor nicht mehr ansprechen oder ihn nicht vertragen, eine Chance auf Besserung haben. Die Verträglichkeit ist so gut, wie es aufgrund der Erfahrungen mit Cemiplimab und anderen PD-1-Inhibitoren zu erwarten war. © jfg/aerzteblatt.de