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Medizin

NSCLC: Immuntherapien bewegen sich in Richtung Neoadjuvanz

Donnerstag, 24. September 2020

/Crystal light, stock.adobe.com

Lugano/ Köln – Nachdem die Immuntherapien beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) mittlerweile in der adjuvanten Situation eingesetzt werden, wäre der nächste Schritt die Neoadjuvanz, bei der Induktionstherapien gegeben werden, um den Tumor zu verkleinern und die nachfolgende Operation zu erleichtern. Beim virtuellen ESMO-Kongress wurden 2 Phase-II-Studien vorgestellt, in denen je ein PD-L1-Checkpoint-Inhibitor in dieser Situation getestet wurde.

Die Immuntherapie mit Inhibitoren des PD-1/PD-L1-Immuncheckpoint-Systems hat – zusammen mit der Einführung von niedermolekularen Inhibitoren von zellulären Proteinen mit Treibermutationen die Therapie des nicht-keinzelligen Lungenkarzinoms in den letzten Jahren auf eine völlig neue Grundlage gestellt.

Vor allem mit den Checkpoint-Inhibitoren wurden zuvor nie gesehene Überlebenszeiten erreicht, und mittlerweile ist man mit diesen auch im adjuvanten Therapiesegment angekommen: Der PD-L1-Inhibitor Durvalumab ist bereits zur Therapie des NSCLC im Stadium III nach definitiver Radiochemotherapie zugelassen, und erste Studien untersuchen auch schon den Einsatz vor der Operation.

In der französischen IONESCO-Studie, die M. Wislez, Paris, präsentierte, erhielten 46 Patienten mit NSCLC in den Studien IB–IIIA (IB mit Tumoren > 4 cm), bei denen höchstens N1-Lymphknoten befallen waren und die als resezierbar eingeschätzt wurden, drei Zyklen Durvalumab (750 mg im Abstand von 2 Wochen) und wurden maximal 2 Wochen nach der letzten Infusion operiert (Wislez M et al. ESMO 2020, Abstract #1214O).

Primärer Endpunkt war die Rate an erreichten R0-Resektionen. Bei 9 Patienten wurde eine Pneumonektomie durchgeführt, bei 31 eine Lobektomie, bei 3 eine Bi-Lobektomie, und bei 3 wurde lediglich eine exploratorische Thorakotomie vorgenommen, weil sich bei 2 eine Pleura-Karzinose und bei einem eine Invasion des Ösophagus zeigte.

Die Studie musste vorzeitig gestoppt werden, weil vier Todesfälle binnen 90 Tagen postoperativ auftraten; die postoperativen Komplikationen, die zu den Todesfällen führten, gingen allerdings mit hoher Wahrscheinlichkeit auf Grunderkrankungen der betroffenen Patienten (Hypertonus, periphere arterielle Verschlusskrankheit, ischämische Herzerkrankung) zurück und waren nicht durch eine direkte Toxizität von Durvalumab verursacht.

4 Patienten hatten nach der neoadjuvanten Therapie eine partielle Remission gezeigt, 36 eine Krankheitsstabilisierung und 6 eine Progression; 41 (90 %) konnten R0-reseziert werden. Die mediane Dauer zwischen der ersten Durvalumab-Infusion und der Resektion lag bei 37 Tagen (zwischen 29 und 46 Tage). Die Medianwerte sind bisher weder beim Gesamt- noch beim krankheitsfreien Überleben erreicht, die 18-Monats-Rate beträgt für das Gesamtüberleben 88,7 % und für das rezidivfreie Überleben 69,7 %.

In der französisch-spanischen PRINCEPS-Studie wurde Atezolizumab in einem ähnlichen Patientenkollektiv (bei Patienten im Stadium I durften aber hier Tumoren ab einer Größe von 2 cm eingeschlossen werden) mit Atezolizumab behandelt, das jedoch nur einmal infundiert wurde (1.200 mg; (Besse B et al. ESMO 2020, Abstract #1215O)).

3 bis 4 Wochen später sollte die Operation erfolgen, so B. Besse, Villejuif. Primärer Endpunkt war hier der Anteil der Patienten, die bis einen Monat nach der Operation keine schweren Toxizitäten zeigten.

Von den 30 eingeschlossenen Patienten wies die Hälfte ein Stadium I auf, 20 % hatten Stadium II und die restlichen 30 % ein Stadium III. Bei allen bis auf einen war eine R0-Resektion möglich, ein einziger konnte nur R1-reseziert werden. Bei 3 Patienten wurden Komplikationen während oder nach der Operation registriert: in 1 Fall ein respira­torisches Distress-Syndrom vom Grad 3 und eine Sepsis vom Grad 4, in 1 weiteren Fall ein atrioventrikulärer Block und bei 1 weiteren Patienten eine Parästhesie vom Grad 1. Es gab keine Todesfälle.

Was das Ansprechen betrifft, konnten weder radiologisch noch pathologisch (postoperativ) Remissionen gefunden werden. Allerdings zeigten 15 von 29 Tumoren nach der Atezolizumab-Behandlung eine hohe PD-L1-Expression, und 17 von 30 Resektionspräparaten weisen eine Nekrose auf. In 20 Fällen wurden histopathologisch Anzeichen für ein immunologisch bedingtes Ansprechen gefunden, darunter Zeichen für Immunaktivierung, Gewebereparatur und/oder Tumorzell-Tod.

Molekulargenetisch konnte eine Reihe von Mutationen nachgewiesen werden, darunter im TP53-Gen, im KRAS-Gen und im Gen für den epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR). In einem Tumor, der zu 80 % nekrotisch war, fand sich eine Mutation im STK11-Gen.

Die Studie, so Besse, zeigt jedenfalls, dass nach der Gabe einer Dosis Atezolizumab eine sichere Operation möglich ist. Dass in der Pathologie keine größeren Remissionen zu finden waren, ist möglicherweise auf die kurze Zeitdauer zwischen neoadjuvanter Behandlung und Operation zurückzuführen, die in keinem Fall länger als 15 Tage war. © jfg/aerzteblatt.de

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