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Medizin

Typ-2-Diabetes: Ertugliflozin hat (nur) neutrale Wirkung auf Herz-Kreis­lauf-Ereignisse

Freitag, 9. Oktober 2020

/tunedin, stock.adobe.com

Boston – Der SGLT-2-Inhibitor Ertugliflozin hat sich in einer sogenannten Endpunktstudie als sicher erwiesen. Der erhoffte Rückgang der kardiovaskulären und renalen Ereignisse blieb nach den jetzt im New England Journal of Medicine (2020; DOI: 10.1056/NEJMoa2004967) veröffentlichten Ergebnissen jedoch aus.

Die US-Arzneimittelbehörde FDA verlangt seit der Debatte um den Insulin-Sensitiver Rosiglitazon, der wegen eines möglichen Anstiegs von Herzinfarkten vor 10 Jahren vom Markt genommen wurde, dass die Hersteller neuer Antidiabetika die kardiovaskuläre Sicherheit ihrer Präparate nach der Zulassung in einer Endpunktstudie unter Beweis stellen. Dies gilt auch für die SGLT-2-Inhibitoren, die den Blutzucker durch eine vermehrte Glukoseausscheidung über die Nieren senken.

Die Endpunktstudien haben in den letzten Jahren für 3 andere Gliflozine zu einem günstigen Ausgang geführt. Empagliflozin, Canagliflozin und Dapagliflozin haben sich in den Studien nicht nur als sicher erwiesen. Die Patienten erkrankten und starben auch seltener an Herz-Kreislauf-Erkrankungen, was ein Zusatznutzen in der Behandlung des Typ-2-Diabetes ist, da diese Patienten durch ihre Grunderkrankung ein erhöhtes kardio­vas­­­­kuläres Risiko haben. Für einige Gliflozine konnte auch eine nephroprotektive Wirkung nachgewiesen werden.

Jetzt liegen die Ergebnisse zu der Endpunktstudie VERTIS CV zu Ertugliflozin vor. An der randomisierten Studie nahmen 8.246 Patienten teil, bei denen seit 13 Jahren ein Typ-2-Diabetes bekannt war. Die Patienten hatten bereits atherosklerotische Gefäßerkran­kungen entwickelt: 76 % hatten eine koronare Herzkrankheit, 23 % hatten einen Schlag­anfall oder andere zerebrovaskuläre Erkrankungen erlitten, bei 19 % bestand eine periphere arterielle Verschlusserkrankung, 24 % hatten eine Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte.

Primärer Endpunkt der Studie war das erneute Auftreten von kardiovaskulären Ereig­nissen (kardiovaskuläre Todesfälle, Herzinfarkte, Schlaganfall). Das Ziel war hier die Nicht-Unterlegenheit von Ertugliflozin zu belegen. Als Non-Inferioritätsmarge wurde eine Hazard Ratio von maximal 1,3 in einem 95,6-%-Konfidenzintervall vorgegeben.

Dieses Ziel wurde nach den jetzt von Christopher Cannon vom Brigham and Women's Hospital in Boston und Mitarbeitern vorgestellten Ergebnissen auch erreicht. Eines der kardiovaskulären Ereignisse trat in den beiden Ertugliflozin-Gruppen bei 653 von 5.493 Patienten (11,9 %) und in der Placebogruppe bei 327 von 2.745 Patienten (11,9 %) auf. Cannon ermittelt eine Hazard Ratio von 0,97 mit einem 95,6-%-Konfidenzintervall vom 0,85 bis 1,11. Damit war das Nicht-Unterlegenheitskriterium erfüllt.

Auch im zentralen sekundären Endpunkt, der Zahl der kardiovaskulären Todesfälle oder Kranken­haus­auf­enthalte wegen einer Herzinsuffizienz, gab es keine Unterschiede. In den Ertugliflozingruppen trat eines dieser Ereignisse bei 444 von 5.499 Patienten (8,1 %) auf gegenüber 250 von 2.747 Patienten (9,1 %) in der Placebogruppe. Dies ergab eine Hazard Ratio von 0,88. Das 95,8-%-Konfidenzintervall von 0,75 bis 1,03 lässt auch hier keinen Zweifel an der kardiovaskulären Sicherheit von Ertugliflozin zu.

Dennoch dürften die Ergebnisse für den Hersteller enttäuschend sein. Für die anderen Gliflozine wurden eindeutigere Ergebnisse erzielt. Empagliflozin senkte die Zahl der kar­dio­­vaskulären Ereignisse in der EMPA-REG OUTCOME-Studie signifikant um 14 %. Für Canagliflozin wurde in der CANVAS-Studie ein signifikanter Rückgang um 14 % ermittelt.

Dapagliflozin erzielte einen signifikanten Rückgang der kardiovaskulären Todesfälle oder Kranken­haus­auf­enthalte wegen einer Herzinsuffizienz um 17 %. Für Canagliflozin konnte in der CREDENCE-Studie zudem eine signifikante nephroprotektive Wirkung nachgewie­sen werden.

Für Ertugliflozin sind in der Studie VERTIS CV ebenfalls protektive Tendenzen erkennbar. Eine statistische Signifikanz wurde allerdings nur in einem sekundären Endpunkt, den Hospitalisierungen wegen einer Herzinsuffizienz, erreicht. Bei einer Hazard Ratio von 0,70 (0,54 bis 0,90) wurde das Risiko um 30 % gesenkt.

Die fehlende statistische Signifikanz im primären Endpunkt und in den meisten sekun­dären Endpunkten ist mehr als ein Schönheitsfehler. Empagliflozin hat aufgrund der Ergebnisse in der EMPA-REG OUTCOME-Studie von der FDA eine Zusatzindikation zur Minderung eines kardiovaskulären Sterberisikos erhalten, Canagliflozin darf auch zur Vermeidung schwerwiegender kardiovaskulärer Erkrankungen eingesetzt werden. Bei Dapagliflozin gibt es eine Zusatzindikation zur Verringerung von Krankenhausaufent­halten mit Herzinsuffizienz.

Ertugliflozin wird diese Etikette aller Voraussicht nach nicht tragen dürfen. Die Ergeb­nisse von VERTIS CV dürften unter Experten zu einer Diskussion darüber führen, ob alle Gliflozine gleich zu bewerten sind oder ob jeder Wirkstoff einzeln zu betrachten ist. Eine mögliche Folge könnte ein niedrigerer Preis für Ertugliflozin sein.

In den USA kostet das Ertugliflozinpräparat Presserecherchen zufolge 40 % weniger als die anderen 3 Gliflozine. Dies läuft auf jährliche Einsparungen von etwa 2.500 US-Dollar hinaus, was bei Versicherten mit einem hohen Eigenanteil oder Selbstzahlern ein gewich­tiges Argument sein kann.

Hinsichtlich der Nebenwirkungen unterscheidet sich Ertugliflozin nicht wesentlich von den anderen Gliflozinen. Wie erwartet, kam es unter der Behandlung zu einer Zunahme von Pilzinfektionen im Genitalbereich.

Die Häufigkeit von Amputationen war mit 2,0 % unter der 15mg-Dosis und 2,1 % unter der 5mg-Dosis numerische aber nicht signifikant höher als in der Placebogruppe (1,6 %). Auch diabetische Ketoazidosen wurden vereinzelt beobachtet. © rme/aerzteblatt.de

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