Warum eine Genmutation das Risiko auf eine Schizophrenie erhöht

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Palo Alto – Die erhöhte Anfälligkeit für Psychosen, unter denen Menschen mit dem Mikrodeletionssyndrom 22q11 leiden, könnte auf das Fehlen eines Gens zurückzuführen sein, das normalerweise eine unkontrollierte Hirnaktivität im Cortex verhindert. Darauf deuten Experimente an Organoiden in Nature Medicine (2020; DOI: 10.1038/s41591-020-1043-9) hin.

Einer von 3.000 Menschen wird mit einer Verkürzung im kurzen Arm des Chromosoms 22 geboren, die als Mikrodeletionssyndrom 22q11 bezeichnet wird. Die Folge sind Herzano­malien, eine schlechte Immunfunktion, eine abnormale Gaumenentwicklung, bestimmte Skelettunterschiede und Entwicklungsverzögerungen.

Eine Besonderheit ist die psychiatrische Morbidität. Menschen mit einem Mikrodeletions­syndrom 22q11 haben im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung ein 30-fach erhöhtes Risiko, an einer Psychose zu erkranken. Die Erkrankung ist damit eine der wenigen bekannten organischen Ursachen für eine Schizophrenie.

Die Patienten haben außerdem ein Lebenszeitrisiko von 30 bis 40 % auf eine Autismus-Spektrum-Störung. Beide Erkrankungen werden zunehmend als eine Entwicklungs­störung des Gehirns gedeutet, der die Forschung mit sogenannten Organoiden auf den Grund geht.

Organoide sind winzige dreidimensionale Mikrostrukturen, die die Funktion von Organen im Labor nachstellen. Gebildet werden sie aus induzierten pluripotenten Stammzellen. Diese können aus einer Gewebeprobe, etwa der Haut erzeugt werden. Die Zellen werden dabei zunächst in den Grundzustand einer Stammzelle versetzt und dann gezielt in die Zellen eines bestimmten Organs ausgereift, dessen Funktion untersucht werden soll.

Ein Team um Sergiu Pasca von der Stanford Universität in Palo Alto hat Organoide der menschlichen Großhirnrinde aus den Hautzellen von 15 Patienten mit Mikrodeletions­syndrom 22q11 und von 15 gesunden Kontrollen gebildet und näher untersucht. Dabei stellte sich heraus, dass die Nervenzellen der Patienten mit Mikrodeletionssyndrom 22q11 eine gesteigerte Erregbarkeit hatten.

Die Nervenzellen zeigten auch ohne äußere Impulse eine vermehrte Aktivität. Pasca vergleicht dies mit dem Lärm in einer Schulklasse, in der der Lehrer die Kontrolle über seine Schüler verloren hat.

Weitere Untersuchungen ergaben, dass die gesteigerte Erregbarkeit auf ein erhöhtes Ruhemembranpotential zurückzuführen ist. Informationen werden in den Nervenzellen durch wellenförmige Änderungen des Membranpotentials weitergeleitet, die als Aktionspotentiale bezeichnet werden. Ein Anstieg des Ruhemembranpotentials könnte die spontane Entstehung von Aktionspotentialen und damit eine Überaktvität der Nervenzellen erklären.

In weiteren Untersuchungen konnten die Forscher die Störung auf eine abnormale Inaktivierung von spannungsabhängigen Kalziumkanälen zurückführen. Auslöser sind offenbar Funktionsstörungen im Gen DGCR8, das sich auf dem Abschnitt des Chromo­soms befindet, der beim Mikrodeletionssyndrom 22q11 verlorengeht.

Durch die Ausschaltung des Gens DGCR8 ließen sich in den Organoiden dieselben Störungen provozieren wie beim Mikrodeletionssyndrom 22q11. Eine vermehrte Aktivität von DGCR8 behob die Störung.

Diese Befunde sind interessant, weil DGCR8 bereits in früheren Studien mit der Schizo­phrenie in Verbindung gebracht wurde. Die Erkenntnis könnte neue Ansatzpunkte für die Entwicklung von Antipsychotika bieten.

In einem weiteren Experiment konnten die Forscher die Defizite im Ruhemembran­potential durch 3 Antipsychotika (Racloprid, Sulpirid oder Olanzapin) innerhalb von Minuten korrigieren. Auch dies spricht dafür, dass sie den biologischen Ursachen von Psychosen auf der Spur sind. © rme/aerzteblatt.de