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Medizin

Pankreaskarzinom: Subtypen mit unterschiedlicher Aggressivität entdeckt

Freitag, 16. Oktober 2020

/Sebastian Kaulitzki, stock.adobe.com

Heidelberg – Adenokarzinome der Bauchspeicheldrüse gibt es offenbar in Form zweier unterschiedlich aggressiver Subtypen. Bei dem aggressiveren Subtyp führt ein als virale Mimikry bezeichnetes Phänomen zu einer krebsfördernden Entzündungsreaktion, die mög­licherweise ein Ansatzpunkt für neue gezielte Therapien sein könnte, wie Heidel­berger Wissenschaftler in Cancer Discovery berichten (DOI: 10.1158/2159-8290.CD-20-1202).

Effiziente Angriffspunkte für eine zielgerichtete personalisierte Therapie beim Pankreas­karzinom fehlen bislang. Die meisten Patienten mit fortgeschrittenem Bauchspeichel­drü­senkrebs bekommen eine Kombinationschemotherapie. Etwa 95 Prozent der Pankreas­kar­zinome sind Adenokarzinome.

„In der Vergangenheit gab es Versuche, genetische Unterschiede herauszuarbeiten, doch es zeigte sich, dass alle Adenokarzinome der Bauchspeicheldrüse eine ähnliche Kollekti­on an Mutationen tragen", erklärte Seniorautor Andreas Trumpp, Leiter der Abteilung „Stammzellen und Krebs“ am Deutschen Krebsforschungszentrum und Geschäftsführer des Heidelberg Institute for Stem Cell Technology and Experimental Medicine (HI-STEM)

Die Heidelberger Stammzellforscher wählten deshalb einen anderen Weg: In aufgerei­nig­ten Tumorzellen von Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs suchten sie nach Unter­schieden im Methylierungsmuster der DNA – und fanden zwei völlig unterschiedliche Subtypen von Adenokarzinomen. Diese unterschieden sich sowohl im Ablauf der Krebs­ent­stehung als auch in ihrer Aggressivität.

Molekulare Signatur erlaubt Unterscheidung der Tumoren

Einer der beiden Subtypen erwies sich als wesentlich aggressiver. Er entsteht dem Bericht der Wissenschaftler zufolge direkt aus den duktalen Zellen, die das Gangsystem der Bauch­speicheldrüse auskleiden. Die weniger aggressiven Tumoren gehen dagegen aus Drüsenzellen hervor.

„Damit haben wir eine molekulare Signatur entdeckt, mit der sich zwei auch klinisch verschiedene Subtypen des Pankreaskarzinoms voneinander unterscheiden lassen," so Erstautorin Elisa Espinet, ebenfalls vom HI-STEM. Mehr noch: Bei genauerer Analyse der Methylierungsmuster zeigte sich, dass der aggressivere Subtyp in Genomsequenzen mit endogenen Retroviren eine geringere Zahl von Methylgruppen aufweist.

Bei gesunden Menschen sind diese viralen Überreste durch die DNA-Methylierung übli­cher­weise stillgelegt und verursachen keine Probleme. Doch bei diesem Subtyp werden sie durch die Entfernung der Methylgruppen offenbar wieder aktiv und bilden doppel­strängige RNA-Stränge.

Das Immunsystem reagiert auf diese fremde Art von RNA-Molekülen mit der Aktivierung des Interferonsystems und der Ausschüttung von Entzündungsbotenstoffen in der Umgebung des Tumors.

„Das Vortäuschen einer Virusinfektion in genetisch veränderten Tumorzellen nennt man virale Mimikry", erklärt Espinet. Im Tumor fördert die virale Mimikry bestimmte Entzün­dungsreaktionen, die das Krebswachstum weiter antreiben, und zudem wahrscheinlich die Metastasierung.

Virale Mimikry fanden die Forscher nur bei dem Subtyp duktalen Ursprungs und in Spu­ren auch in gesunden duktalen Zellen, nicht aber in den gesunden Drüsenzellen oder den Pankreaskrebszellen des weniger aggressiven Subtyps.

Das liefert eine mögliche Erklärung dafür, weshalb Pankreaskarzinome, die direkt aus den Zellen der Bauchspeicheldrüsengänge entstehen und die etwa ein Drittel der untersuch­ten Tumoren ausmachten, besonders aggressiv sind.

Gleichzeitig eröffnet sich ein neue Perspektiven für eine gezieltere und personalisierte Therapie von Bauchspeicheldrüsenkrebs. „Mit einer Blockade an verschiedenen Stellen der Interferon-Signalwege konnten wir bei Mäusen, denen menschliche Pankreaskrebs­zellen übertragen worden waren, das Krebswachstum deutlich bremsen.

Die Regulation dieser Signale ist jedoch hoch komplex. Wir suchen nun nach Möglichkei­ten, die Tumorzellen nicht nur zu bremsen, sondern tatsächlich zu beseitigen“, so Trumpp. © nec/aerzteblatt.de

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