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Medizin

Rheumatoide Arthritis: Upadacitinib wirkt stärker als Abatacept, hat aber auch mehr Nebenwirkungen

Montag, 2. November 2020

/doucefleur, stock.adobe.com

St. Gallen/Schweiz – Der oral verfügbare JAK1-Inhibitor Upadacitinib, der seit Mai zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis (RA) nach fehlender Verbesserung unter anderen Basistherapeutika zugelassen ist, hat in einer Vergleichsstudie die Entzündungs­parameter, aber auch die Gelenkbeschwerden günstiger beeinflusst als die intravenöse Gabe des Biologikums Abatacept. Die Ergebnisse wurden im New England Journal of Medicine (2020; DOI: 10.1056/NEJMoa2008250) veröffentlicht.

Die Biologika, die zielgerichtet die für die Gelenke zerstörerischen Entzündungskaskaden hemmen, haben die Behandlungsmöglichkeiten bei der rheumatoiden Arthritis deutlich erweitert. Bei vielen Patienten kann heute eine Remission erreicht werden, die die Gelenkfunktion der Patienten erhält.

Den Ärzten stehen heute eine Vielzahl von Medikamenten mit unterschiedlichen Angriffs­punkten zur Verfügung. Neben den TNF-alpha-Inhibitoren gibt es Mittel, die B-Zellen, Interleukin oder eine T-Zell-Kostimulation hemmen.

In jüngster Zeit sind Januskinase (JAK)-Inhibitoren als weitere Therapieoption hinzuge­kommen. Die Mittel der ersten Generation hatten noch eine unspezifische Wirkung auf die verschiedenen Januskinasen. Upadacitinib hemmt dagegen selektiv JAK1, was möglicherweise eine bessere Wirkung verspricht.

Ein theoretischer Vorteil der JAK-Inhibitoren gegenüber anderen Biologika ist, dass sie als „Generalisten“ die Signalwirkung gleich mehrerer Interleukine hemmen, die für die Patho­­­physiologie der RA von Bedeutung sind.

Der Hersteller von Upadacitinib hat deshalb ergänzend zu den 5 Zulassungsstudien eine sechste durchgeführt, in der Upadacitinib mit Abatacept verglichen wurde, das seinen Angriffspunkt bei den T-Zellen (Hemmung der Kostimulation) hat.

An der SELECT-COMPARE-Studie nahmen an 120 Standorten in 28 Ländern 612 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer RA teil, die seit durchschnittlich 12 Jahren an einer RA litten und zuvor auf mindestens ein Biologikum nicht ausreichend angesprochen hatten.

Für die Studie wurden alle Biologika abgesetzt, eine Behandlung mit anderen Basisthera­peutika durfte jedoch fortgesetzt werden. Zusätzlich wurden die Patienten zu gleichen Teilen auf eine Behandlung mit oralem Upadacitinib (15 mg/täglich) oder intravenösem Abatacept (mit Infusionen am Tag 1 und in den Wochen 2, 4, 8, 12, 16 und 20 mit einer an das Körpergewicht angepassten Dosis) randomisiert.

Die Studie war placebokontrolliert. Die Patienten in der Upadacitinibgruppe erhielten wirkstofffreie Infusionen und an die Abataceptgruppe wurden Placebos zur täglichen Einnahme verteilt.

Primärer Endpunkt war der Krankheitsscore DAS28-CRP, der neben den Symptomen an 28 Gelenken auch das C-reaktive Protein (CRP) berücksichtigt. Dies ist für die Beurteilung der Ergebnisse von Bedeutung, weil Upadacitinib (wie alle JAK-Inhibitoren) den Interleukin-6-Signalweg hemmt und damit das CRP unabhängig von der Symptom­linderung an den Gelenken beeinflusst. Dies zeigte sich auch in den Ergebnissen.

Der DAS28-CRP kann einen Wert von 0 bis 9,4 Punkten erreichen, wobei höhere Werte eine höhere Krankheitsaktivität anzeigen. Unter der Behandlung mit Upadacitinib kam es bis zur Woche 12 zu einer Verbesserung im DAS28-CRP um 2,52 Punkte (von einem Ausgangswert von 5,70) gegenüber einer Verbesserung um 2,00 Punkte unter der Behandlung mit Abatacept (von einem Ausgangswert von 5,88).

Die Differenz von 0,52 Punkten war mit einem 95-%-Konfidenzintervall von 0,35 bis 0,69 Punkten signifikant. Die orale Therapie mit Upadacitinib war damit einer intravenösen Behandlung mit Abatacept im primären Endpunkt überlegen.

Der Vorteil beruhte allerdings in erster Linie auf einem stärkeren Effekt auf das C-reaktive Protein, das um 12,34 mg/l abnahm gegenüber einem Rückgang um 7,13 mg/l in der Abataceptgruppe (Differenz 5,12; 3,56 bis 5,87). Im Rückgang der berührungs­empfindlichen Gelenke (minus 10,49 versus 9,32) war der Vorteil geringer, wenn auch signifikant (Differenz 1,17; 0,39 bis 1,96). Bei der Zahl der geschwollenen Gelenke (minus 7,73 versus 7,31) gab es keine signifikanten Unterschiede.

Upadacitinib führte allerdings deutlich häufiger zu einer Remission: Das Kriterium hierfür war ein DAS28-CRP von weniger als 2,6. Dieses Ziel wurde von 30 % der Patienten in der Upadacitinibgruppe gegenüber 13,3 % in der Abataceptgruppe erreicht (Differenz 16,8 Prozentpunkte; 10,4 bis 23,2 Prozentpunkte).

Ein mögliches Problemfeld ist nach Einschätzung des Editorialisten Guro Goll von der Universität Oslo die Verträglichkeit. Eine stärkere Wirkung von Upadacitinib könnte durch vermehrte schwere Komplikationen erkauft werden. Ihre Zahl war in den ersten 24 Wochen nit 10 gegenüber 5 Ereignissen in der Abataceptgruppe numerisch höher.

In der Upadacitinibgruppe kam es zu einem Todesfall, einem nicht tödlichen Schlaganfall und 2 venösen thromboembolischen Ereignissen. Außerdem wurde häufiger ein Anstieg der Leberenzyme registriert (23 versus 5 Ereignisse).

Unklar ist noch, ob langfristig das Risiko von schweren Infektionen und Krebserkran­kungen angestiert. Upadacitinib könnte damit eine wichtige Erweiterung der Behand­lungs­möglichkeiten der rheumatoiden Arthritis sein, die Rheumatologen jedoch für Patienten reservieren, bei denen sie mit anderen Mitteln keine Remission erzielen konnten. © rme/aerzteblatt.de

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