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Medizin

EMA schlägt Behandlungen für Hyperoxalurie Typ 1 und metachromatische Leukodystrophie vor

Freitag, 30. Oktober 2020

/Siarhei, stock.adobe.com

Amsterdam – Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) hat grünes Licht für die gezielte Behandlung von 2 seltenen Stoffwechselstörungen gegeben. Die primäre Hyper­oxalurie vom Typ 1 kann demnächst mittels RNA-Interferenz behandelt werden. Für die metachromatische Leukodystrophie wird es eine Gentherapie geben.

Beide Erkrankungen gehören zu den seltenen Erkrankungen (Orphan Diseases). Die Inzidenz der primären Hyperoxalurie wird mit einem Fall auf 120.000 Lebendgeburten angegeben, von denen 80 % auf den Typ 1 fallen.

Die Häufigkeit der metachromatischen Leukodystrophie soll zwischen 0,5 und 1 auf 50.000 Geburten betragen. Beide Erkrankungen werden durch Gendefekte verursacht, die zum Anstieg von nicht abgebauten Stoffwechselschlacken führt.

Bei der Hyperoxalurie vom Typ 1 kommt es infolge eines Defekts des Enzyms Alanin­eglyoxylat-Aminotransferase (AGT) in der Leber zu einer Überproduktion von Oxalat, das über die Nieren ausgeschieden wird. Bei einer hohen Konzentration kommt es jedoch zu einer Ablagerung von Kalziumoxalat mit Steinbildung, die allmählich die Nieren zerstören.

Die Behandlung besteht derzeit aus einer Oxalsäure-armen Diät, einer erhöhten Trink­menge und in der Behandlung mit Vitamin B6 (Pyridoxin soll als Cofaktor die Aktivität des Enzyms steigern). Bei einer fortgeschrittenen Erkrankung ist eine Nieren- und/oder Lebertransplantation erforderlich, um einen vorzeitigen Tod zu verhindern.

Bei der metachromatischen Leukodystrophie liegt der Defekt im Gen für das Enzym Arylsulfatase A. Es kommt zur Akkumulation von Sulfatiden im Gehirn und im peripheren Nervensystem. Der dadurch verursachte Schaden führt zu einem fortschreitenden Verlust der motorischen Funktion und der kognitiven Fähigkeiten und letztendlich zum Tod.

Bei etwa der Hälfte der Patienten beginnt die Erkrankung vor dem dritten Lebensjahr (späte infantile Form) oder im Kindesalter (frühe juvenile Form). Eine dritte Gruppe erkrankt erst im Erwachsenenalter.

Die jetzt zugelassenen Behandlungen nutzen unterschiedliche Strategien. Der Wirkstoff Lumasiran stoppt mittels RNA-Interferenz die Bildung eines anderen Enzyms (Glyco­latoxidase) im Glyoxylatstoffwechsel, was aber die Akkumulation von Oxalat verhindert.

Der Hersteller konnte in einer 6-monatigen klinischen Studie mit 38 Patienten im Alter von 6 bis 60 Jahren zeigen, dass die Behandlung mit Lumasiran die Oxalatausscheidung bei 52 % der Patienten vollständig und bei 84 % nahezu normalisiert, womit die Basis für die Nierensteinbildung entfällt. Die Behandlung mit Lumasiran erfolgt subkutan im Viertel­­jahresintervall.

Dies ist notwendig, da die RNA-Interferenz die Boten-RNA zerstört, die jedoch regel­mäßig erneuert wird. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Lokalreaktionen an der Injektionsstelle (Erythem, Schmerz, Juckreiz). Schwere systemische Komplikationen wurden bisher nicht beobachtet.

Die Behandlung der metachromatischen Leukodystrophie erfolgt dagegen mit einer Gentherapie. Die Stammzellen des Patienten werden dabei mit einer intakten Version des Gens Arylsulfatase A ausgestattet. Diese Behandlung muss nur ein einziges Mal durchge­führt werden, sie ist jedoch aufwändig.

Zunächst müssen Stammzellen des Patienten aus dem Knochenmark oder aus mobili­siertem peripherem Blut gewonnen werden. Diese Zellen werden dann im Labor mit der korrekten Version des Gens ausgestattet und per Infusion in die Blutbahn gegeben. Interessanterweise gelangen die Stammzellen über die Blut-Hirn-Schranke auch ins Gehirn, wo sie dann das Enzym Arylsulfatase A dauerhaft bilden.

Der Hersteller konnte in seinen Studien zeigen, dass die Aktivität des Enzyms in den peripheren Leukozyten (die sich ebenfalls von den Stammzellen ableiten) auch nach 2 Jahren deutlich angestiegen war. Sowohl bei der späten infantilen Form als auch bei der frühen juvenilen Form wurde eine Wirkung gegenüber nicht behandelten Kontrollen beobachtet.

Die besten Ergebnisse wurden bei prä-symptomatischen Patienten erzielt. Der Krank­heits-Score GMFM („Gross Motor Function Measure“) wurde bei der infantilen Form nach 2 Jahren um 71,0 % und nach 3 Jahren um 79,8 % gesenkt. Bei den präsymptomatischen Patienten mit früher juveniler Form kam es zu einem Rückgang um 52,4 % im Jahr 2 und 74,9 % im Jahr 3.

Bei den Patienten mit bereits eingetretenen Symptomen waren die Erfolge weniger ausge­prägt. Der Rückgang betrug bei den Patienten mit früher juveniler Form 28,7 % im Jahr 2 und 43,9 % im Jahr 3. Der Unterschied zur Kontrollgruppe war statistisch nicht signifikant.

Für beide Erkrankungen ist es die erste zielgerichtete Therapie. Die Entscheidung über die endgültige Zulassung liegt bei der Europäischen Kommission, die jedoch in der Regel den Empfehlungen der EMA folgt. © rme/aerzteblatt.de

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