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Medizin

Typ-2-Diabe­tes: Mineralokortikoid­rezeptor-Antagonist Finerenon zeigt nephroprotektive Wirkung

Donnerstag, 5. November 2020

/krishnacreations, stock.adobe.com

Chicago – Die Blockade der Aldosteronwirkung durch den noch nicht zugelassenen Rezeptor-Antagonisten Finerenon hat in einer Phase-3-Studie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes das Fortschreiten der Niereninsuffizienz verlangsamt und die Zahl der Herz-Kreislauf-Ereignisse vermindert, wie die jetzt auf einer Tagung der American Society of Nephrology (ASN) vorgestellten und im New England Journal of Medicine (2020; DOI: 10.1056/NEJMoa2025845) publizierten Ergebnisse zeigen.

Bei vielen Patienten mit Typ-2-Diabetes kommt es zu einer stetigen Verschlechterung der Nierenfunktion, die das ohnehin erhöhte Herz-Kreislauf-Risiko der Patienten weiter steigert.

Die Schädigung der Nieren kann zwar durch eine Blockade des Renin-Angio­tensin-Systems (mit einem ACE-Hemmer oder Sartan) und neuerdings auch durch SGLT2-Inhibitoren verlangsamt, aber nicht völlig verhindert werden. Es bleibt deshalb eine therapeutische Lücke, die durch das Antioxidans Bardoxolon, den Renin-Inhibitor Aliskiren und das Antianämikum Darbepoetin nicht gefüllt werden konnte. Alle 3 Substanzen haben sich in klinischen Studien nicht als nephroprotektiv erwiesen.

Bessere Ergebnisse wurden jetzt mit Finerenon erzielt. Der Wirkstoff blockiert den Rezeptor für das Mineralokortikoid Aldosteron. Eine Überproduktion von Aldosteron, die den Blutdruck erhöht und entzündliche Reaktionen fördert, soll an der Entwicklung der Nieren- und Herzschäden beteiligt sein. Es fehlte jedoch bisher ein Rezeptor-Antagonist, der bedenkenlos bei Typ-2-Diabetikern mit Nierenschäden eingesetzt werden kann.

Die Wirkung des klassischen Aldosteron-Antagonisten Spironolacton (der seit 1957 zugelassen ist) ist relativ unspezifisch. Der in den 1980er Jahren eingeführte selektivere Aldosteron-Antagonist Eplerenon führt häufig zu einem Anstieg des Kaliums und ist mit für den Patienten unangenehmen Nebenwirkungen wie Gynäkomastie, erektile Dysfunk­tion oder Dysmenorrhoe verbunden.

Der nicht-steroidale, selektive Mineralokortikoidrezeptor-Antagonist Finerenon soll hier besser verträglich sein. Im Rahmen der klinischen Prüfung hat der Hersteller den Wirk­stoff auch an Patienten mit Typ-2-Diabetes eingesetzt, bei denen es bereits zu einer schweren Nierenschädigung mit einer vermehrten Ausscheidung von Albumin gekommen war.

Ein Kriterium war ein Albumin-Kreatinin-Quotient von 30 bis weniger als 300 (wobei Albumin in Milligramm und Kreatinin in Gramm gemessen wird) bei einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) von 25 bis weniger als 60 ml/min/1,73 m2 Körperoberfläche). Das zweite Kriterium war ein Albumin-Kreatinin-Quotient von 300 bis 5.000 bei einer eGFR von 25 bis weniger als 75 ml/min/1,73 m2.

An der Studie FIDELIO-DKD („Finerenone in Reducing Kidney Failure and Disease Progression in Diabetic Kidney Disease“) nahmen an mehr als 1.000 Zentren in 48 Ländern insgesamt 5.674 Patienten teil.

Bei allen Patienten wurde zu Beginn der Studie die Standardbehandlung optimiert. Dazu gehört eine Dosisanpassung von ACE-Hemmern oder Sartanen. Mit einer der beiden Wirkstoffgruppen wurden mehr als 98 % der Teilnehmer behandelt. Auch ein Einsatz von SGLT2-Inhibitoren war erlaubt (die meisten Patienten verwendeten allerdings andere Blutzuckersenker).

Die Patienten wurden dann auf eine Behandlung mit Finerenon oder Placebo randomi­siert. Primärer Endpunkt war ein Nierenversagen, definiert als Rückgang der eGFR um mindestens 40 % oder einen Tod durch Nierenversagen.

Dazu kam es in der Finerenongruppe während einer medianen Nachbeobachtungszeit von 2,6 Jahren in der Finerenongruppe bei 504 von 2.833 Patienten (17,8 %) gegenüber 600 von 2.841 Patienten (21,1 %) in der Placebogruppe. George Bakris und Mitarbeiter vom University of Chicago Medical Center ermitteln eine Hazard Ratio von 0,82, die mit einem 95-%-Konfidenzintervall von 0,73 bis 0,93 signifikant war. Die „Number Needed to Treat“ (NNT), um ein Ereignis zu verhindern, betrug 29 Patienten, was auf eine hohe klinische Relevanz der Ergebnisse hindeutet.

Der wichtigste sekundäre Endpunkt war das Auftreten eines schweren kardiovaskulären Ereignisses (Herzinfarkt, Schlaganfall, Hospitalisierung wegen einer Herzinsuffizienz oder ein Herz-Kreislauf-Tod). Eines dieser Ereignisse trat in der Finerenongruppe bei 367 Patienten (13,0 %) und in der Placebogruppe bei 420 Patienten (14,8 %) auf. Dies ergab eine Hazard Ratio von 0,86 (0,75 bis 0,99). Die NNT betrug hier 42 Patienten, die behan­delt werden müssen, um ein Ereignis zu verhindern.

Finerenon bietet damit nach der Blockade des Renin-Angiotensin-Systems (ACE-Hemmer oder Sartan) und der Blutzuckersenkung mit einem SGLT2-Inhibitor eine weitere Metho­de, um das Fortschreiten der Niereninsuffizienz bei Typ-2-Diabetikern langfristig zu verlangsamen – sofern es nicht noch zu unerwarteten Ereignissen in der klinischen Prüfung kommt.

Dies ist wohl nicht zu erwarten. Der Wirkstoff wurde nach Auskunft des Herstellers in mehreren Phase-3-Studien mittlerweile an mehr als 13.000 Patienten mit Typ-2-Diabetes und unterschiedlichsten Schweregraden einer Niereninsuffizienz getestet. Dabei wurden keine Sicherheitsbedenken entdeckt.

Auch in der Studie FIDELIO-DKD traten schwerwiegende unerwünschte Ereignisse bei mit Finerenon behandelten Patienten nicht häufiger auf als in der Placebogruppe (31,9 versus 34,3 %). Es kam allerdings etwas häufiger zu Hyperkaliämien (18,3 versus 9 %), deret­wegen die Behandlung bei 2,3 % versus 0,9 % der Patienten abgebrochen werden musste. Hyperkaliämie-bedingte Todesfälle sind laut der Publikation nicht aufgetre­ten. © rme/aerzteblatt.de

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