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Medizin

Pathogene Keimbahnvarianten: Jeder 8. Krebspatient hat genetische Anlage

Montag, 16. November 2020

/catalin, stock.adobe.com

Phoenix/Arizona – Der Anteil der vererbten Krebserkrankungen wird möglicherweise unterschätzt. Die Sequenzierung von mehr als 80 Genen, die an der Krebsentstehung beteiligt sein können, erzielte in einer Kohortenstudie in JAMA Oncology (2020; DOI: 10.1001/jamaoncol.2020.6252) eine ungewöhnlich hohe Trefferquote.

Der Nachweis von pathogenen Keimbahnvarianten beeinflusste häufig die Therapie­entscheidungen bei den Patienten und identifizierte in einigen Familien Personen mit einem genetischen Krebsrisiko. Es gab allerdings auch viele unklare Befunde.

Krebs ist nach heutigen Vorstellungen die Folge von Mutationen und anderen Verän­derungen im Erbgut, die zu einer unkontrollierten Vermehrung einzelner Zellen führen. Die Ursache kann ein „dummer Zufall“ sein, wenn es beispielsweise bei einer Zellteilung zu einem Kopierfehler kommt.

Die Mutationen können auch im Verlauf des Lebens durch Chemikalien oder Strahlung ausgelöst werden. Sie können aber auch von den Eltern geerbt werden. Dann sind sie nicht nur im Tumor, sondern auch in (allen) anderen Zellen des Körpers vorhanden.

In den letzten Jahren wurde eine Reihe von pathogenen Keimbahnvarianten, vulgo Krebsgene, entdeckt, von denen BRCA1 und BRCA2 die bekanntesten sind. Die Muta­tionen können sich an verschiedenen Stellen des Gens befinden. Um sie zu entdecken, müssen die Gene sequenziert werden. Dies ist heute zu vertretbaren Kosten möglich und in den USA gibt es mehrere Anbieter.

Ein Team um Niloy Samadder von der Mayo Clinic in Phoenix/Arizona hat den Test eines Anbieters an 2.984 Krebspatienten der 3 Mayo-Kliniken (in Rochester, Jacksonville und Phoenix) und einem ambulanten Krebszentrum durchführen lassen. Der Test entschlüs­selt die Gensequenz von 83 Genen (im Juli 2019 auf 84 Gene erweitert), die dann auf ihre mögliche onkogene Bedeutung hin bewertet wurden.

Bei 397 Patienten (13,3 %) wurde mindestens eine pathogene Keimbahnvariante (PGV) gefunden. In 282 Fällen wurde die genetische Penetranz als moderat bis hoch eingestuft.

Bei 192 Patienten (6,4 %) wurden klinisch relevante („clinical actionable“) Mutationen gefunden, die aufgrund der derzeitigen Empfehlungen nicht entdeckt worden wären, weil die Leitlinien nicht zu einem Test geraten hätten. Von den 149 Patienten mit einer PGV mit hoher Penetranz wurde 42 (28,2 %) aufgrund des Befundes zu einer Änderung der Behandlung geraten.

Da bei Keimbahnvarianten auch andere Familienmitglieder betroffen sein können, wurde der Test allen Blutsverwandten der betroffenen Patienten angeboten. Von den 176 Familienmitgliedern, die sich testen ließen, wiesen 79 (45 %) eine PGV auf. Sie hatten demnach ebenfalls ein erhöhtes genetisches Risiko.

Am häufigsten wurden PGV in den „Brustkrebsgenen“ BRCA1 und BRCA2 gefunden, die auch die Krebsentwicklung in anderen Organen begünstigen. Der Anteil lag bei 2,2 %. Es folgten mit einem Anteil von 1,7 % Mutationen im MUTYH-Gen, das die Bildung von Darmpolypen stimuliert. Dann mit einem Anteil von 1,6 % Mutationen im CHEK2-Gen, das durch eine Störung der DNA-Reparatur verschiedene Krebserkrankungen auslösen kann.

Die PGV in den Lynch-Mismatch-Reparaturgenen mit einem Anteil von 1,0 % sind in erster Linie für den hereditären Darmkrebs verantwortlich. Das ATM-Gen, das bei 1,0 % der Krebspatienten eine PGV aufwies, ist neben der namensgebenden Ataxia teleangi­ectasia auch für Lymphome, Leukämien und Brustkrebs verantwortlich.

Die Inzidenz der einzelnen PGV betrug 7,3 % bei Melanomen, 20,6 % beim Ovarial­karzinom, 15,9 % beim Pankreaskarzinom, 15,3 % beim Kolorektalkarzinom, 13,7 % beim Prostatakarzinom, 14,7 % beim Lungenkrebs 14,5 % beim Cholangiokarzinom, 13,3 % beim Endometriumkarzinom und 14,2 % bei Blasenkrebs.

Die Studie bestätigt die Vermutung, dass etwa 10 bis 25 % aller Krebserkrankungen auf vererbten Mutationen beruhen. Der Anteil könnte sogar noch höher sein, denn bei weiteren 1.415 Patienten (47,4 %) waren sich die Experten über die Bedeutung der Mutation nicht schlüssig. Von diesen „Varianten von unsicherer Signifikanz“ könnte die eine oder andere doch ein Krebswachstum auslösen. © rme/aerzteblatt.de

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