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Medizin

Neue Hemmstoff-Klasse könnte Untergang von Nervenzellen verhindern

Dienstag, 17. November 2020

/vitstudio, stock.adobe.com

Heidelberg – Eine neue Klasse von Hemmstoffen, die langfristig möglicherweise eine neue Perspektive zum Schutz von Nervenzellen und zur Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen bieten könnte, haben Wissenschaftler um Hilmar Bading vom interdis­ziplinären Zentrum für Neurowissenschaften (IZN) der Universität Heidelberg entdeckt. Ihre Arbeit ist im Wissenschaftsmagazin Science erschienen (DOI: 10.1126/science.aay3302).

Die Wissenschaftler fokussierten bei ihrer Arbeit auf den sogenannten NMDA-Rezeptor. Dieser ist ein Ionenkanalprotein, das von dem Neurotransmitter Glutamat aktiviert wird. Er sorgt dafür, das Kalzium in die Zelle einströmen kann. Glutamat-aktivierte NMDA-Rezeptoren, die sich in den Kontaktstellen der Nervenzellen befinden, haben eine Schlüssel­funktion im Gehirn, da sie dort zu Lern- und Gedächtnisprozessen und zum Schutz von Nervenzellen beitragen.

Die gleichen Rezeptoren sind aber auch außerhalb synaptischer Kontakte zu finden. Diese extra-synaptischen NMDA-Rezeptoren stellen laut den Forschern eine Bedrohung dar, da ihre Aktivierung zum Zelltod führen kann. Normalerweise sorgen effiziente zelluläre Aufnahmesysteme für das Glutamat dafür, dass diese Rezeptoren nicht aktiviert werden und Nervenzellen unbeschädigt bleiben.

Werden aber etwa nach einem Schlaganfall Teile des Gehirns nicht ausreichend mit Sauerstoff versorgt, hebeln diese Störungen der Durchblutung die Glutamat-Aufnahme­systeme aus. Das Glutamatlevel außerhalb der Synapsen steigt an, wodurch die extra-synaptischen NMDA-Rezeptoren aktiviert werden.

Die Folgen sind Nervenzellschädigungen und Nervenzelltod, die Einschränkungen der Gehirnfunktionen nach sich ziehen. Erhöhte Glutamatlevel außerhalb synaptischer Kontakte treten aber nicht nur bei Durchblutungsstörungen des Gehirns auf.

„Es deutet vieles darauf hin, dass bei einer Reihe von neurodegenerativen Erkrankungen die toxischen Eigenschaften der extra-synaptischen NMDA-Rezeptoren eine zentrale Rolle spielen“, erläutert Bading.

Die Forscher wollten daher verstehen, warum extra-synaptische NMDA Rezeptoren zum Nervenzelltod führen. Mit Untersuchungen an Mausmodellen konnten sie zeigen, dass die NMDA-Rezeptoren, die sich außerhalb der synaptischen Kontakte befinden, mit einem anderen Ionenkanalprotein einen Komplex bilden.

Dieses Protein mit der Bezeichnung TRPM4 hat vielfältige Funktionen im Körper und spielt zum Beispiel im Herz-Kreislauf-System oder bei der Immunantwort eine Rolle. Im Gehirn verleiht TRPM4 den extra-synaptischen NMDA-Rezeptoren die toxischen Eigen­schaften, so die neuen Erkenntnisse der Forscher um Bading.

Die Wissenschaftler haben in der Folge mithilfe molekularer und proteinbiochemischer Methoden die Kontaktflächen der beiden interagierenden Proteine identifiziert. Mit diesem Wissen konnten sie Substanzen ermitteln, die diese Verbindung auflösen und damit das TRPM4 zerlegen und inaktivieren können.

Diese neue Klasse von Hemmstoffen – von den Heidelberger Forschern „Interface Inhibitoren“ genannt – erwiesen sich im Labor als hochwirksame Schutzfaktoren für Nervenzellen.

„Wir arbeiten hier mit einem völlig neuen Wirkstoffprinzip. Mit den Interface Inhibitoren verfügen wir über ein Instrument, das die toxischen Eigenschaften von extra-synap­tischen NMDA-Rezeptoren selektiv abtrennen kann“, so Bading. © hil/aerzteblatt.de

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