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Medizin

Morbus Alzheimer: Externe FDA-Berater lehnen Zulassung von Aducanumab ab

Montag, 9. November 2020

/picture alliance, ASSOCIATED PRESS, David A. White

Silver Spring/Maryland – Die Chancen, dass mit dem Antikörper Aducanumab in den USA nach 17 Jahren im nächsten Frühjahr erstmals ein neues Medikament zur Behandlung des Morbus Alzheimer zugelassen wird, sind nach einem überraschend eindeutigen Negativ­votum von externen Gutachtern auf einer Tagung der US-Arzneimittelbehörde FDA deutlich gesunken. Die FDA ist zwar nicht an das Votum der Experten gebunden, richtet sich aber in der Regel danach.

Aducanumab gehört zu einer Reihe von allesamt in klinischen Studien gescheiterten Antikörpern, die an das als toxisch eingestufte Beta-Amyloid im Gehirn binden und dadurch ein Fortschreiten der Erkrankung aufhalten sollen. Dieser Behandlungsansatz ist in den letzten Jahren wiederholt gescheitert.

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Zuletzt hatten die Hersteller Roche und AC Immune 2 Studien zu Crenezumab gestoppt, nachdem eine Zwischenauswertung der Studien CREAD 1 und CREAD 2 keine Hinweise auf eine Verlangsamung des kognitiven Verfalls geliefert hatten. Davor hatte Solane­zumab von Eli Lilly & Co in der EXPEDITION-Studie enttäuscht.

Auch die klinischen Studien, die der Hersteller Biogen zu dem Antikörper Aducanumab durchgeführt hat, haben die Erwartungen zunächst nicht erfüllt. Im März letzten Jahres gab Biogen bekannt, eine „Futility“-Analyse habe gezeigt, dass Aducanumab in den beiden zulassungsrelevanten Phase-3-Studien ENGAGE und EMERGE das Ziel, das Fort­schreiten der Demenz aufzuhalten, nicht mehr erreichen könnte. Damals waren die Daten von 945 beziehungsweise 803 Patienten ausgewertet worden.

Im Oktober letzten Jahres kam die überraschende Kehrtwende. Auf einer Investoren­konferenz verkündete Biogen, dass sich das Blatt (nach der Auswertung der Daten von weiteren 139 und 179 Teilnehmern) in einer der beiden Studien gewendet habe. In der ENGAGE-Studie sei zwar noch kein sicherer Vorteil der Behandlung erkennbar. In der EMERGE-Studie sei es jedoch in der „Clinical Dementia Rating–Sum of Boxes“ (CDR-SB), dem primären Endpunkt der Studie, zu einer signifikanten Verbesserung im Vergleich zu Placebo gekommen.

Nach den der FDA unterbreiteten Daten betrug die Differenz im CDR-SB zur Placebo­gruppe nach 78 Wochen unter der höheren Dosis von Aducanumab 22 % und unter der niedrigeren Dosis 15 % (wobei der Vorteil nur unter der höheren Dosis signifikant war). Auch in der Positronen-Emissions-Tomografie (PET) war ein deutlicher Rückgang der Amyloidabla­gerungen erkennbar, ebenso in der Konzentration von p-Tau im Liquor. Die Ergebnisse deuteten zudem auf eine Dosis-Wirkungsbeziehung hin, die für eine Effek­tivität von Aducanumab sprach.

Auch wenn in der ENGAGE-Studie keine sichere klinische Besserung erkennbar war – der CDR–SB-Score hatte sich unter der höheren Dosis sogar gegenüber der Placebogruppe tendenziell verschlechtert – wurden die Ergebnisse im Vorfeld der Tagung als positiv eingestuft.

Die von der FDA eingeladenen Experten waren jedoch anderer Meinung. Die Diskre­panzen in den Ergebnissen zwischen den beiden Studien wurden als zu groß eingestuft, um eine Wirksamkeit von Aducanumab zu belegen. Die Erklärungsversuche des Herstel­lers, wonach Unterschiede in den Patienteneigenschaften und der geringere Anteil der Patienten, die mit der höheren Dosis behandelt wurden, erklären, warum Aducanumab in der ENGAGE-Studie ohne Wirkung blieb, überzeugten die Experten nicht.

10 der 11 Gutachter meinten am Ende, die vorgelegten Forschungsergebnisse würden keinen „primären Beweis für die Wirksamkeit von Aducanumab bei der Behandlung der Alzheimer-Krankheit“ liefern. Der 11. Experte enthielt sich. Selbst auf die Frage, ob die Ergebnisse der EMERGE-Studie unabhängig und ohne Rücksicht auf die ENGAGE-Studie, starke Belege für die Wirksamkeit liefert, antwortete nur 1 mit Ja, 8 antworteten mit Nein. Bei 2 Enthaltungen war die Ablehnung ziemlich eindeutig.

Die FDA ist nicht an das Votum der externen Gutachter gebunden. Angesichts der fast einhelligen Ablehnung dürfte es allerdings schwer werden, am 7. März einer Zulassung zuzustimmen. Bei einer Ablehnung steht der Hersteller vor der Wahl, weitere Studien durchzuführen oder wie andere Hersteller die klinische Entwicklung einzustellen. © rme/aerzteblatt.de

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