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Medizin

Neuartiger Myosinaktivator erzielt mäßige Wirkung bei Herzinsuffizienz

Freitag, 27. November 2020

3-D-Aufnahme der linken Herzkammer /picture alliance, Robert Haas

San Francisco – Der Myosinaktivator Omecamtiv Mecarbil, der die Kontraktilität des Herzmuskels verbessern soll, hat in einer Phase-3-Studie die Not- oder Todesfälle bei Patienten mit systolischer Herzinsuffizienz gesenkt. Die Ergebnisse, die jetzt auf der Jahrestagung der American Heart Association vorgestellt und im New England Journal of Medicine (2020; DOI: 10.1056/NEJMoa2025797) publiziert wurden, blieben jedoch hinter den Erwartungen zurück.

Die systolische Herzinsuffizienz ist gekennzeichnet durch eine reduzierte Ejektions­fraktion der linken Herzkammer: Der Teil des Blutvolumens, der bei jeder Systole in den Kreislauf befördert wird, fällt unter eine Grenze von 40 bis 50 %. Zunächst macht sich die Herzschwäche nur in einer verminderten körperlichen Belastbarkeit bemerkbar. Später kommt es auch in Ruhe zu Symptomen, wobei Luftnot und Ödeme eine zunehmend kritische Lage des Patienten anzeigen.

Die bisherigen Behandlungen streben erfolgreich eine Entlastung des Herzmuskels (z.B. Antihypertensiva) oder eine Linderung der Symptome (z.B. Diuretika) an. Alle medika­mentösen Versuche, die Herzleistung selbst auf Dauer zu verbessern, etwa durch Sympa­thomimetika wie Dobutamin, Phosphodiesterasehemmer wie Milrinon oder durch Kalzi­um­sensitizer wie Levosimendan sind gescheitert. Nicht selten ist es in den klinischen Studien sogar zu einem Anstieg der Sterblichkeit gekommen.

Die neueste Gruppe von positiv inotropen Wirkstoffen sind die sogenannten Myosin­aktivatoren. Die Substanzen erzielen ihre Wirkung direkt im Sarkomer, dem motorischen Apparat der Muskelzellen. Durch die Bindung an Myosin wird die myokardiale ATPase aktiviert, was die Umwandlung von chemischer Energie (ATP) in mechanische Kraft verbessern soll.

Mehrere Hersteller haben derzeit Myosinaktivatoren in der klinischen Prüfung. Omecamtiv Mecarbil der US-Firma Cytokinetics, South San Francisco, wurde in einer Phase-3-Studie GALACTIC-HF an 8.256 Patienten im mittleren Alter von 66 Jahren erprobt, deren linksventrikuläre Ejektionsfraktion im Mittel auf 26,6 % abgefallen war und die sich überwiegend in den Stadien II und III der New York Heart Association befanden.

Die Teilnehmer wurden zusätzlich zur Standardtherapie mit Omecamtiv Mecarbil oder Placebo behandelt, wobei die Dosis des Wirkstoffs an die Plasmaspiegel angepasst wurde. Der primäre Endpunkt der Studie war eine akute Dekompensierung der Herz­insuffizienz (mit einer Hospitalisierung des Patienten oder einer Notfallbehandlung) oder ein kardiovaskulärer Todesfall.

Eines der Ereignisse trat nach einer medianen Behandlungszeit von 21,8 Monaten in der Omecamtiv Mecarbil-Gruppe bei 1.523 von 4.120 Patienten (37,0 %) auf gegenüber 1.607 von 4.112 Patienten (39,1 %) in der Placebogruppe. John Teerlink von der Universität von San Francisco und Mitarbeiter ermitteln eine Hazard Ratio von 0,92, die mit einem 95-%-Konfidenzintervall von 0,86 bis 0,99 signifikant war.

Der absolute Vorteil von 2,1 %-punkten fiel allerdings gering aus (was eine „Number needed to treat“ von fast 50 Patienten ergibt, die über fast 2 Jahre behandelt werden müssen, um einen Not- oder Todesfall zu verhindern).

Die Sterberate konnte durch Omecamtiv Mecarbil nicht gesenkt werden. Trotz der Behandlung starben 808 Patienten (19,6 %) gegenüber 798 Patienten (19,4 %) an Herz-Kreislauf-Erkrankungen (Hazard Ratio 1,01; 0,92 bis 1,11). Die Gesamtzahl der Todesfälle war mit 1.067 (25,9 %) in der Omecamtiv Mecarbil-Gruppe versus 1.165 Todesfällen (25,9 %) in der Placebogruppe sehr hoch. Jeder vierte Patient starb innerhalb von 2 Jahren.

Subgruppenanalysen ergaben, dass Omecamtiv Mecarbil bei den Patienten im fort­geschrittenen Stadium III/IV und bei einem stärkeren Abfall der linksventrikulären Ejektionsfraktion eine stärkere Wirkung erzielen könnte (Hazard Ratios 0,88 und 0,84).

Auch der stärkere Abfall des n-terminalen natriuretischen Peptids vom B-Typ im Blut, das bei einer Verschlechterung der Herzleistung ansteigt, deutet darauf hin, dass Omecamtiv Mecarbil tatsächlich die Kontraktilität des Herzmuskels erhöht.

Da das Medikament gut verträglich ist und keine Sicherheitsprobleme auftraten, könnte Omecamtiv Mecarbil (und eventuell noch anderen Myosinaktivatoren) künftig von den Leitlinien zur Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz berücksichtigt werden. An der düsteren Prognose der meisten Patienten dürfte sich jedoch wenig ändern. © rme/aerzteblatt.de

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