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Medizin

Typ-1-Diabetes: Rheumamittel Golimumab kann endogene Insulinproduktion beinahe erhalten

Dienstag, 1. Dezember 2020

/fizkes, stock.adobe.com

Buffalo/New York – Der TNF-alpha-Inhibitor Golimumab, der zur Behandlung rheuma­tischer Erkrankungen bereits ab dem Alter von 2 Jahren zugelassen ist, kann bei pädia­trischen Patienten mit neu aufgetretenem Typ-1-Diabetes die Betazellfunktion teilweise erhalten und damit den Insulinbedarf der Patienten senken. Das geht aus den jetzt im New England Journal of Medicine (2020; DOI: 383: 2007-2017) publizierten Ergebnissen einer Phase-2-Studie hervor.

Bei Menschen, die zumeist im Kindesalter an einem Typ-1-Diabetes erkranken, ist bei der Diagnose der Erkrankung in der Regel noch eine Restproduktion von Insulin vorhanden, die im weiteren Verlauf der Erkrankung jedoch dem anhaltenden Angriff des Immun­systems auf die Betazellen zum Opfer fällt. Die endogene Insulinproduktion wäre erhal­tenswert, da sie später schwere Hypoglykämien verhindern kann und die Patienten weniger Insulin spritzen müssen.

Die Versuche, die Betazellen vor den Attacken des fehlgeleiteten Immunsystems zu schützen, könnten in Zukunft außerdem die Perspektive eröffnen, den Ausbruch der Erkrankung bei Kindern zu verhindern, die bereits Insulin-Antikörper im Blut haben, ohne dass der Angriff auf die Beta-Zellen bereits eingesetzt hätte.

Mit dem Anti-CD3-Antikörper Teplizumab ist dies kürzlich in einer Phase 2-Studie (TrialNet Natural History Study) gelungen (NEJM, 2019; 381: 603-13). Der Beginn des Typ-1-Diabetes konnte bei den Patienten um 2 Jahre hinausgezögert werden. Teplizumab ist allerdings umständlich in der Anwendung, der Antikörper muss alle 2 Wochen per Infusion verabreicht werden. Das Mittel ist nicht zugelassen und die langfristigen Folgen (Infektionen, Immunsuppression, Lymphom) lassen sich derzeit noch nicht abschätzen.

Ein Team um Teresa Quattrin von der Jacobs School of Medicine and Biomedical Sciences in Buffalo im US-Staat New York hat jetzt untersucht, ob Golimumab den Verlust der Insulinproduktion aufhalten kann. Der TNF-alpha-Inhibitor ist seit zehn Jahren zuge­lassen. Golimumab darf zur Behandlung der polyartikulären juvenilen idiopathischen Arthritis bereits ab einem Alter von 2 Jahren eingesetzt werden.

Anders als in der TrialNet Natural History Study wurden in der aktuellen T1GER-Studie keine Personen mit erhöhtem Risiko auf einen Typ-1-Diabetes behandelt. Alle 84 Studienteilnehmer waren im Alter von 6 bis 21 Jahren bereits an einem Typ-1-Diabetes erkrankt. Die Diagnose lag allerdings noch keine 100 Tage zurück, und alle Patienten verfügten noch über eine Restproduktion von Insulin, deren Erhalt das Ziel der Behand­lung war.

Ein Maßstab für die endogene Insulinproduktion ist die Serumkonzentration des C-Peptids. Es handelt sich um ein Spaltprodukt des körpereigenen Proinsulins, das in gleicher Menge wie das Insulin im Blut vorhanden ist (während das dem Körper therapeutisch zugeführte Insulin kein C-Peptid enthält).

Die Patienten wurden in der Studie im Verhältnis 2 zu 1 auf eine Behandlung mit Golimumab oder Placebo randomisiert. Die Behandlung erfolgte nach einer Anfangsdosis alle 2 Wochen subkutan. Primärer Endpunkt war die Veränderung in der endogenen Insulinproduktion gemessen am Integral (AUC-Wert) des C-Peptids über einen Zeitraum von 4 Stunden.

Wie Teresa Quattrin und Mitarbeiter berichten, fiel der AUC-Wert im Verlauf von 52 Wochen in der Golimumab-Gruppe nur um 0,13 pmol/ml oder 12 % gegenüber einer Abnahme um 0,49 pmol/ml oder 56 % in der Placebogruppe. Der Unterschied zwischen den beiden Gruppen war hoch signifikant (p<0,001). Damit konnte die Behandlung die Restproduktion von Insulin über ein Jahr beinahe erhalten.

Dies machte sich unmittelbar in einem leicht verminderten therapeutischen Insulinbedarf bemerkbar. Im Verlauf der 52 Wochen musste die Insulindosis in der Golimumabgruppe nur um 0,07 U/kg/Tag gegenüber einen 0,24 U/kg/Tag in der Placebogruppe gesteigert werden.

Eine Konsequenz war ein Rückgang der Blutzuckerentgleisungen. Die mittlere Anzahl hypoglykämischer Ereignisse der Stufe 2 mit einem Abfall des Blutzuckers auf unter 54 mg/dl war in der Golimumabgruppe um 36 % niedriger (11,5 gegenüber 17,6 Ereignisse; Therapieeffekt 0,64; 95-%-Konfidenzintervall 0,42 bis 0,96). In beiden Gruppen traten keine schweren Hypoglykämien auf.

Die Behandlung mit Golimumab erwies sich als sicher. Schwere Infektionen sind laut Quattrin unter der Behandlung nicht aufgetreten. Leichte bis mittelschwere Infektionen sind der Publikation zufolge in der Golimumabgruppe bei 40 von 56 Patienten (71 %) und in der Placebogruppe bei 17 von 28 Patienten (61 %) aufgetreten. Unter der Behandlung mit Golimumab kam es häufiger zu einem Abfall der neutrophilen Granulozyten (29 gegenüber 19 %).

Trotz der Ergebnisse dürfte es für eine Therapieempfehlung zu früh sein. Effektivität und Sicherheit einer Behandlung lassen sich in einer Phase-2-Studie nicht abschließend ermitteln. Die Behandlung müsste zudem langfristig, vermutlich lebenslang durchgeführt werden, weil die Antikörper gegen die Beta-Zellen weiter im Blut vorhanden sind und die Angriffsbereitschaft des Immunsystems anhält. Langfristig könnten die Nebenwirkungen der Immunsuppression stärker ins Gewicht fallen als die Vorteile durch den Erhalt der Restinsulinproduktion. © rme/aerzteblatt.de

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