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Medizin

Gentherapie vermindert altersbedingten Sehverlust und Glaukomschäden bei Mäusen

Donnerstag, 3. Dezember 2020

/reineg, stock.adobe.com

Boston – Eine Gentherapie, die Ganglionzellen der Retina mit mehreren Stammzellgenen ausstattet, kann bei Mäusen den Sehnerv regenerieren, was laut dem Bericht in Nature (2020; DOI: 10.1038/s41586-020-2975-4) nach einer glaukomartigen Druckschädigung des Sehnervs zu einer teilweisen Erholung der Sehfähigkeit führte. Auch altersbedingte Sehschwächen sprachen auf die Behandlung an, die auf einer Reprogrammierung epigenetischer Veränderungen beruht.

Die Ganglionzellen der Retina sind nach den Sinneszellen (Stäbchen und Zapfen) und den Bipolarzellen das dritte Neuron der Sehbahn. Ihre Axone bilden zusammen den Sehnerv, der beim Glaukom häufig infolge eines erhöhten Augeninnendrucks beschädigt wird. Eine Regeneration des Sehnervs ist nur in der frühen embryonalen Phase möglich. Im späteren Leben können die Axone weder repariert noch ersetzt werden, weshalb die derzeitigen Behandlungen des Glaukoms nur künftige Schäden verhindern können. Einmal eingetretene Sehstörungen sind nicht reversibel.

Vor 14 Jahren hat der japanische Forscher Shinya Yamanaka entdeckt, dass sich die meisten Zellen des menschlichen Körpers durch 4 Gene (c-Myc, Oct3/4, Sox2 und Klf4) wieder in den Zustand einer Stamm­zelle zurückversetzen lassen (wofür er bereits 2006 den Nobelpreis erhielt). Dies war die „Geburtsstunde“ der induzierten pluripotenten Stammzellen (iPS-Zellen), die der Stammzelltherapie neue Perspektiven eröffnet hat. Eine davon könnte die Regeneration des Sehnervs sein.

Die Retina ist zu einem Experimentierfeld für die Stammzell- und die Gentherapie geworden, weil sie therapeutisch leicht zugänglich ist. Um an die Retina zu gelangen, die ein Außenposten des Gehirns ist, müssen die Chirurgen nicht das Schädeldach öffnen. Wegen der Begrenzung durch den Bulbus sind in der Regel keine Kollateralschäden zu befürchten.

Die Behandlung, die ein Team um David Sinclair von der Harvard Medical School in Boston entwickelt hat, strebt nicht wie in anderen Bereichen der Stammzellforschung die Injektion von Stammzellen an. Stattdessen sollen die Ganglienzellen durch die Yamanaka-Faktoren in den Zustand versetzt werden, den Sehnerven zu regenerieren, in dem sie die defekten Axone ersetzen.

Ein Nachteil der Gentherapie ist jedoch, dass die iPS-Zellen in einem zweiten Schritt wieder in die Zielzellen differenziert werden müssen, in diesem Fall in eine „jungfräuliche“ Ganglionzelle, die in der Lage ist, Axone zu bilden.

Die Arbeitsgruppe um Sinclair hat eine Möglichkeit gefunden, die Ganglion­zellen ohne den Umweg über den iPS-Status zu „verjüngen“. Dies gelang einfach dadurch, dass sie einen der 4 Yamanaka-Faktoren, nämlich c-Myc, wegließen. Dadurch wurde ein weiteres Problem der Stammzelltherapie umgangen. Bei der Ausreifung der iPS-Zellen kann es leicht zu einem Tumorwachstum kommen.

Die ersten tierexperimentellen Studien wurden an Mäusen durchgeführt, deren Sehnerv durch eine künstliche Erhöhung des Augeninnendrucks beschädigt wurde (Die Forscher hatten dazu den Abfluss des Augenwassers durch die Injektion von Globuli verlegt).

Schon nach 4 Wochen war die Sehschärfe der Tiere um etwa 25 % gesunken (was durch einen Sehtest ermittelt wurde, bei dem die Mäuse den Kopf bewegten, um die Balken auf Computermonitoren zu verfolgen).

Ihre anschließende Behandlung bestand in der Injektion eines Adeno-assoziierten Virus (AAV), das mit den 3 Genen bestückt war. AAV werden auch bei anderen Gentherapien eingesetzt. Die Viren infizieren die Zellen der Netzhaut und liefern dort die Gene ab.

Die Behandlung stoppte nicht nur einen weiteren Verfall der Sehkraft. Die Sehstärke nahm wieder zu. Die Tiere gewannen etwa die Hälfte ihrer verlorenen Sehschärfe zurück – der erste Nachweis einer Wiederherstellung des Sehvermögens bei Mäusen nach dieser glaukomähnlichen Verletzung. Die Unter­suchung der Retina und des Sehnervs ergab, dass die Anzahl der Ganglionzellen zugenommen hatte und neue Axone gebildet worden waren.

In einem zweiten Experiment wurden 12 Monate alte Mäuse (entspricht beim Menschen in etwa dem mittleren Lebensalter) behandelt, bei denen es zu einem altersbedingten Rückgang des Sehvermögens gekommen war. Auch hier konnte die Gentherapie die Sehleistung der Tiere verbessern. Die Unterschiede waren allerdings nicht so groß wie im ersten Experiment.

Sinclair führt dies darauf zurück, dass die Tiere noch relativ jung und die altersbedingten Schäden noch nicht sehr stark ausgeprägt waren. Die Sehstärke war gegenüber jungen Mäusen nur um etwa 15 % gefallen.

Die Forscher führen die Wirkung der Behandlung auf eine Veränderung der Methylierungsmuster der DNA zurück. Dies fällt unter das Stichwort Epigenetik, weil Änderungen der Methylierungsmuster in der Regel von Dauer sind. Dies verleitet Sinclair zu Spekulationen, nach denen die Gentherapie in der Lage ist, die Ganglionzellen zu „verjüngen“ und sie damit in einen Zustand von embryonalen Stammzellen zu versetzen, die noch in der Lage sind, Axone zu regenerieren.

Wie auch immer die Interpretation der Phänomene ist, der Beweis, dass die Behandlung auch beim Menschen wirksam sein könnte, steht noch aus. Anders als bei dem experimentellen Glaukom, bei dem der Sehnerv durch eine akute Erhöhung des Augeninnendrucks geschädigt wird, entwickeln sich die Schäden bei der Glaukomkrankheit in der Regel über viele Jahre. Ob bei der Diagnose noch genügend Ganglionzellen übrig bleiben für einen „Verjüngungsversuch“, bleibt abzuwarten.

Die Erfahrungen mit den Gentherapien zeigen jedoch, dass neue Therapieansätze in der Ophthalmologie relativ schnell in klinischen Studien geprüft werden können. Es wird sich bereits in einigen Jahren zeigen, ob die Behandlung Glaukompatienten oder sogar Menschen mit altersbedingten Sehstörungen nutzen kann. © rme/aerzteblatt.de

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