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Medizin

Gen-Silencing und Genschere CRISPR/Cas9 kurieren Sichelzellanämie und Beta-Thalassämie

Donnerstag, 7. Januar 2021

/Kateryna Kon, stock.adobe.com

Boston und Regensburg – Zwei neue Gentherapien, die in hämatopoetischen Stammzellen die Produk­tion des fetalen Hämoglobins langfristig reaktivieren, könnten eine neue Option zur Behandlung von Beta-Thalassämie und Sichelzellanämie sein.

Zwei Forscherteams aus den USA und Deutschland haben auf der Jahrestagung der American Society of Hematology vielversprechende Ergebnisse vorgestellt und im New England Journal of Medicine (2020; DOI: 10.1056/NEJMoa2031054) publiziert.

Weltweit erkranken jedes Jahr etwa 60.000 Menschen an einer schweren Beta-Thalassämie, die regel­mäßige Transfusionen erforderlich macht. Die Zahl der Neuerkrankungen an der Sichelzellanämie wird auf 300.000 geschätzt. Aufgrund der Migrationen der letzten Jahrzehnte kommen die Erkrankungen nicht mehr nur im Mittelmeerraum und in Afrika vor, sondern beispielsweise auch in Deutschland.

Beide Erkrankungen unterscheiden sich klinisch. Patienten mit Beta-Thalassämie leiden in erster Linie unter Anämien, während bei der Sichelzellanämie die schmerzhaften und potenziell tödlichen vaso-okklusiven Störungen (Sichelzellkrisen) im Vordergrund stehen.

Bei beiden Erkrankungen betrifft der Gendefekt das Beta-Ketten der Hämoglobins, das 2 der 4 Unterein­heiten des adulten Hämoglobins bildet (die anderen beiden sind Alpha-Ketten). Das fetale Hämoglobin besteht dagegen aus zwei Alpha- und zwei Gamma-Ketten. Beide Erkrankungen führen deshalb erst zu Symptomen, wenn in den ersten Monaten nach der Geburt die Produktion des fetalen Hämoglobins dauerhaft gestoppt wird.

Der Schalter für den Wechsel auf die Produktion des adulten Hämoglobins ist der Transkriptionsfaktor BCL11A. Seine Ausschaltung ist das Ziel der beiden neuen Therapien, die sich jetzt in ersten klinischen Studien langfristig als erfolgreich erwiesen haben. Ein von der Firma Bluebird Bio aus Cambridge/ Massachusetts entwickeltes Verfahren erreicht dies mittels einer „small hairpin RNA“ (shRNA), die mit einem Lentivirus in die Stammzellen integriert wird. Die shRNA mit der Bezeichnung BCH-BB694 löst dann in einem als RNA-Interferenz genannten Prozess den Abbau des Transkriptionsfaktors BCL11A aus. Dies wird auch als Gen-Silencing bezeichnet.

Die Behandlung wurde im Labor an hämatopoetischen Stammzellen durchgeführt, die zuvor per Apherese aus dem Blut der Patienten gewonnen wurden. Bevor die Patienten die genmodifizierten Zellen per Infusion zurückerhalten, ist eine myoablative Konditionierung notwendig. Dabei wird das restliche Knochenmark durch ein starkes Zytostatikum (Busulfan) zerstört.

Die Behandlung gleicht damit im Prinzip einer hämatopoetischen Stammzelltherapie. Die Stammzell­therapie ermöglicht bereits heute eine Heilung. Sie scheitert allerdings in den meisten Fällen daran, dass kein geeigneter Spender, etwa in der Familie, gefunden wird.

Ein Team um David Williams vom Boston Children’s Hospital hat das Gen-Silencing seit Februar 2018 an 6 Patienten im Alter von 7 bis 25 Jahren durchgeführt, die an einer schweren Sichelzellanämie litten: 3 Patienten hatten vor der Behandlung bereits einen Schlaganfall erlitten, bei 2 Patienten war es zu häufigen Sichelzellkrisen und bei einem Patienten zu einem wiederholten schweren Priapismus gekommen.

In den median 18 Monaten seit der Behandlung ist es bei keinem Patienten nicht mehr zu Sichelzell­krisen, einem akuten Brustkorbsyndrom (einer schwerwiegenden Komplikation der Erkrankung) oder einem Schlaganfall gekommen. Nur der Patient mit dem Priapismus hatte weitere Episoden der schmerz­haften Penisschwellungen. 2 der 3 Patienten, die vorher regelmäßige Bluttransfusionen benötigten, haben seither keine Blutkonserve mehr erhalten.

Die Mediziner führen dies auf die erfolgreiche Bildung von fetalem Hämoglobin zurück. Der Anteil der Erythrozyten mit fetalem Hämoglobin war auf 70,8 % (Bereich 58,9 bis 93,6 %) angestiegen. Der %satz des fetalen am Gesamthämoglobin lag bei der jüngsten Untersuchung bei 30,5 % (Bereich 20,4 bis 41,5 %). Die einzelnen „F-Erythrozyten“ enthielten zwischen 9,0 und 18,6 pg fetales Hämoglobin.

Wie andere hämatopoetische Stammzelltherapien war die Behandlung nicht ohne Risiken. Eine Patientin erlitt eine Lungenembolie (eventuell begünstigt durch eine Hormonbehandlung zur Erhaltung der Ferti­lität), 1 Patient erkrankte 2 Wochen nach der Stammzellinfusion an einem Typ-1-Diabetes (bei vorher bereits vorhandenen Autoantikörpern), 1 Patient musste wegen Fieber und einer Influenza vorüber­gehend hospitalisiert werden. Insgesamt erwies sich die Behandlung jedoch als sicher, so dass die Studie fortgesetzt werden soll.

Auch die zweite Strategie, die den Transkriptionsfaktor BCL11A mit Hilfe der Genschere CRISPR/Cas9 im Labor ausschaltet, hat sich bisher als sicher und effektiv erwiesen. Ein Team um Selim Corbacioglu von der Universität Regensburg stellt die Ergebnisse der beiden ersten Patientinnen vor.

Bei der ersten Patientin handelt es sich um eine 19-jährige Frau, die wegen einer schweren Beta-Thalassämie zuvor auf regelmäßige Bluttransfusionen angewiesen war. Die andere Patientin, eine 33-jährige Frau, litt an einer schweren Sichelzellanämie mit durchschnittlich 7 schweren Sichelzellkrisen pro Jahr. Sie musste deswegen zuletzt 3,5 Mal pro Jahr im Krankenhaus behandelt werden und 5 Transfusionen pro Jahr erhalten (um die durch eine Hämolyse bedingte Anämie auszugleichen).

Die Modifizierung der Stammzellen mit der Genschere CRISPR/Cas9 erfolgte ebenfalls nach einer Apherese im Labor. Dort gelang es bei etwa 80 % der Zellen, das Gen von BCL11A mit der Genschere CTX001 zu zerschneiden, was den Transkriptionsfaktor unwirksam machte und den Wechsel zur Produktion von fetalem Hämoglobin herbeiführte, die auch ein Jahr nach der Behandlung unvermindert anhielt.

Beide Patientinnen benötigen heute keine Bluttransfusionen mehr. Die Patientin mit Sichelzellanämie hat seit der Behandlung keine einzige Sichelzellkrise mehr erlitten. Bei beiden Patientinnen kam es aufgrund der myeloablativen Konditionierung ebenfalls zu Komplikationen.

Nach Informationen des Herstellers wurden in der Studie CLIMB-111 bisher 13 Patienten mit Transfu­sions­­pflichtiger Beta-Thalassämie behandelt. Bei den 7 Patienten, bei denen die Behandlung mindestens 3 Monate zurückliegt, ist es ebenfalls zu einem schnellen und anhaltenden Anstieg des Gesamthämo­globins, des fetalen Hämoglobins und der Transfusionsunabhängigkeit gekommen. Bei allen Patienten kam es zu den bekannten Nebenwirkungen einer autologen Stammzelltransplantation und einer myeloablativen Konditionierung.

Bei einem Patienten kam es zu Nebenwirkungen, die möglicherweise auf die Infusion der genmodifi­zierten Stammzellen zurückzuführen waren: Dies war eine hämophagozytische Lymphohistiozytose mit Kopfschmerzen, akutem Atemnotsyndrom und idiopathischer Pneumonie, von der sich der Patient jedoch erholte.

In der Studie CLIMB-121 wurden laut Hersteller bisher 6 Patienten mit Sichelzellanämie mit CTX001 behandelt. Bei den 3 Patienten, bei denen die Behandlung mindestens 3 Monate zurückliegt, kam es zu einem schnellen und anhaltenden Anstieg des fetalen Hämoglobins und des Gesamthämoglobins.

Die Patienten blieben nach der Behandlung von Sichelzellkrisen verschont. Der Anteil des fetalen Hämoglobins lag zwischen 31,3 bis 48,0 %. Bei einem Hämoglobinwert von 11,5 bis 13,2 g/dl benötigen die Patienten auch keine Bluttransfusionen mehr. Die Sicherheitsdaten aller 3 Patienten stimmten im Allgemeinen mit einer autologen Stammzelltransplantation und einer myeloablativen Konditionierung überein. Schwere Komplikationen im Zusammenhang mit der Infusion der CTX001 sind laut Hersteller nicht aufgetreten. © rme/aerzteblatt.de

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