Lebersche Optikusatrophie: Gentherapie in einem Auge verbessert Sehkraft auch auf dem anderen Auge

/Artemida-psy, stock.adobe.com

Cambridge/England – Eine lokale Gentherapie der Leberschen Optikusatrophie, einer seltenen gene­tischen Mitochondriopathie, hat in einer Phase-3-Studie überraschenderweise nicht nur im behandelten Auge die Sehkraft verbessert, sondern auch im unbehandelten Auge, wofür tierexperimentelle Studien in Science Translational Medicine (2020; DOI: 10.1126/scitranslmed.aaz7423) eine mögliche Erklärung liefern.

Die Lebersche Optikusatrophie wird durch genetische Defekte in der NADH-Dehydrogenase ausgelöst, einem Enzym der Atmungskette in den Mitochondrien. Die Störung der Energieproduktion führt zum Absterben der Ganglienzellen in der Retina. Die Folge ist ein relativ rasch einsetzender Sehverlust, zu dem es im 3. oder 4. Lebensjahrzehnt kommt (wodurch sich die Erkrankung von der Leberschen kongenitalen Amaurose unterscheidet, die ganz andere Ursachen hat).

Die Erkrankung beginnt mit einem schmerzlosen plötzlichen Verlust des zentralen Sehvermögens auf einem Auge, der innerhalb von Wochen oder Monaten zur Erblindung fortschreitet. Das andere Auge folgt meisten innerhalb weniger Monate, so dass die Patienten am Ende ihre Sehfähigkeit völlig verlieren. Betroffen sind in den USA und der EU jährlich etwa 800 bis 1.200 Menschen. Männer erkranken 4 Mal häufiger als Frauen.

Die Firma GenSight Biologics mit Sitz in Paris hat eine Gentherapie für den häufigsten Gendefekt (die Mutation 11778G>A) entwickelt. Die Behandlung besteht aus der einmaligen Injektion eines Adenovirus in den Glaskörper. Das Virus infiziert dann die Ganglienzellen und legt dort eine intakte Kopie des defekten Gens ab – verbunden mit einer „mitochondrial targeting sequence“, die dafür sorgt, dass das Gen die Mitochondrien erreicht, die bekanntlich ihr eigenes Erbgut haben.

Die Wirksamkeit der Behandlung wurde in 2 Phase-3-Studien (REVERSE, RESCUE) untersucht. In der REVERSE-Studie ist es dabei zu einem unerwarteten Ergebnis gekommen. In der Studie erhielten 37 Patienten eine intravitreale Injektion in ein Auge. Am anderen Auge wurde die Injektion durch das Aufsetzen einer stumpfen Nadel nur vorgetäuscht. Dies sollte die Placebogruppe ersetzen, auf die wegen der Schwere der Erkrankung verzichtet wurde.

Wie Patrick Yu-Wai-Man von der Universität Cambridge und Mitarbeiter berichten, sprachen die behandelten Augen auf die Gentherapie gut an. Die Sehstärke verbesserte sich im Durchschnitt um 15 Buchstaben auf der Sehtafel. Zur Verblüffung der Kliniker kam es jedoch auch auf dem unbehandelten Auge zu einer Verbesserung des Visus um 13 Buchstaben, was ganz und gar nicht dem natürlichen Verlauf der Erkrankung entspricht, die meist rasch und irreversibel fortschreitet.

Für die Patienten bedeutete die Verbesserung einen Gewinn. Nach 9 Wochen verzeichneten 25 Probanden (68 %) eine klinisch relevante Erholung des besten korrigierten Visus (BCVA) gegenüber dem Ausgangswert auf mindestens einem Auge. Bei 29 Probanden (78 %) hatte sich der BCVA auf beiden Augen verbessert.

Der Hersteller geriet durch die Ergebnisse jedoch in Beweislast. Denn der Vorteil der Behandlung gegenüber dem nicht behandelten Auge war nicht signifikant. Da dies zu Problemen bei der geplanten Zulassung führen könnte, entschlossen sich die Forscher, der Sache durch Experimente auf den Grund zu gehen.

Sie führten die einseitige Behandlung an Javaneraffen („Macaca fascicularis“) durch, die ein ähnliches visuelles System wie Menschen haben. Nach 3 Monaten untersuchten die Forscher die Augen nach Spuren des Virus. Sie fanden dessen Gene nicht nur im Glaskörper und der Retina des behandelten Auges, sondern auch im Sehnerven (der sich aus den Axonen der Ganglienzellen zusammensetzt).

Auch das Chiasma opticum, wo sich die Sehnerven der beiden Augen kreuzen, hatten die Viren erreicht. Dort müssen sie den Sprung auf benachbarte Axone geschafft haben. Denn die Forscher konnten die DNA der Viren auch im Sehnerv des unbehandelten Auges und dort in der Retina nachweisen. Diese Migration der Viren über die Sehnervenkreuzung bildet eine plausible Erklärung für die überraschende Wirksamkeit am nicht behandelten Auge.

Sie dürfte auch dazu beitragen, dass die Gentherapie demnächst in Europa und den USA zugelassen wird. Der Hersteller hat im September einen Antrag bei der Europäischen Arzneimittelagentur EMA eingereicht. Mit einer Entscheidung wird im vierten Quartal 2021 gerechnet. © rme/aerzteblatt.de