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Medizin

COVID-19: Wann Baricitinib die Erholung bei schweren Erkrankungen beschleunigen kann

Montag, 14. Dezember 2020

/felipecaparros, stock.adobe.com

Omaha/Nebraska – Der Januskinase (JAK)-Inhibitor Baricitinib, der die Bildung mehrerer entzündlicher Zytokine hemmt, kann in Kombination mit dem Virostatikum Remdesivir die Erholung von Patienten mit COVID-19 beschleunigen. Die beste Wirkung wurde laut der Publikation im New England Journal of Medicine (2020; DOI: 10.1056/NEJMoa2031994) bei schwereren Verläufen erzielt. Die Ergebnisse der Studie bildeten im November die Grundlage für eine Notfallzulassung („emergency use authorization“, EUA) durch die amerikanische Arzneimittelbehörde FDA.

Eine gestörte Immunantwort mit einer übermäßigen Freisetzung von Zytokinen ist häufig an schweren Verläufen von COVID-19 beteiligt. Eine Immunsuppression mit Dexamethason hat in der britischen RECOVERY-Studie die Prognose der Patienten verbessert und gehört mittlerweile zum Therapiestandard bei schweren Verläufen mit Hinweisen auf einen (drohenden) Zytokinsturm. Dexamethason ist allerdings eine ältere Substanz mit einer ungezielten Wirkung und einer langen Halbwertzeit. Die Behandlung ist zudem mit zahlreichen Risiken und Nebenwirkungen (Infektionen, gastrointestinale Blutungen, Hyper­glykämie, neuromuskuläre Schwäche) verbunden.

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Der Januskinase (JAK)-Inhibitor Baricitinib greift dagegen wesentlich gezielter in die Entzündungs­reaktion ein, indem er in den Abwehrzellen die Bildung der Zytokine (Interleukine 2, 6 und 10, Interferon gamma und den Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktor) hemmt, die am Zytokin­sturm bei schweren Verläufen von COVID-19 beteiligt sind. Außerdem ist die Halbwertzeit von Baricitinib kurz, was die Steuerbarkeit der Behandlung erhöht

Baricitinib ist in den USA und in Europa seit 2017 zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis zugelassen bei Patienten, die auf eine vorangegangene Behandlung mit einem oder mehreren krankheitsmodifizie­renden Wirkstoffen nicht angesprochen (oder dies nicht vertragen) hatten.

Das US-National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) hat im „Adaptive COVID-19 Treatment Trial 2“ (ACTT-2) untersucht, ob Baricitinib die Wirkung von Remdesivir unterstützen kann. Remdesivir hatte in der Studie ACTT-1 eine gewisse Wirkung erzielt, wenn auch nur in frühen Stadien der Erkrankung, in denen die Virusreplikation im Vordergrund steht. In der SOLIDARITY-Studie der Weltgesundheits­organisation (WHO) hat Remdesivir dagegen enttäuscht. Es wird von der WHO nicht mehr empfohlen.

An der Studie ACTT-2 hatten seit Mai an 67 Zentren in 8 Ländern 1.033 Patienten teilgenommen (darunter jeweils 1 Zentrum in Spanien, Großbritannien und Dänemark). Einschlusskriterium war eine Hospitalisierung wegen einer nachgewiesenen SARS-CoV-2-Erkrankung.

Die Patienten wurden zu gleichen Teilen auf eine Behandlung mit Baricitinib-Tabletten plus intrave­nösem Remdesivir oder Placebotabletten plus Remdesivir randomisiert. Primärer Endpunkt war die Dauer bis zur Erholung, sprich bis zur Entlassung aus der Klinik oder dem Ende einer Sauerstoffgabe.

Dieses Ziel erreichten die Teilnehmer der Baricitinib plus Remdesivirgruppe im Mittel nach 7 Tagen im Vergleich zu 8 Tagen in der Remdesivirgruppe. Andre Kalil von der Universität von Nebraska in Omaha und Mitarbeiter ermittelten eine Odds Ratio von 1,16, die mit einem 95-%-Konfidenzintervall von 1,01 bis 1,32 signifikant war, aber nur einen relativ geringen klinischen Nutzen anzeigt.

Etwas deutlicher wurde der Vorteil im Anteil der Patienten, bei denen sich der klinische Zustand bis zum 15. Tag gebessert hatte, gemessen an einer 8-Punkte-Skala, die von 1 (Entlassung aus der Klinik) bis 8 (Tod) reichte. Hier kam es in der Baricitinib plus Remdesivirgruppe zu 30 % häufiger zu einer Verbes­serung als in der Remdesivirgruppe (Odds Ratio 1,3; 1,0 bis 1,6).

Am deutlichsten waren die Vorteile bei den Patienten mit dem Schweregrad 6 (auf der 8-Punkte-Skala), die bereits nicht-invasiv beatmet wurden oder Sauerstoff über Geräte mit hohem Durchfluss erhielten. In dieser Gruppe wurde die Zeit bis zur Erholung von 18 auf 10 Tage verkürzt (Odds 1,51; 1,10 bis 1,08), und es erzielten mehr als doppelt so viele Patienten eine Verbesserung bis zum Tag 15 (Odds Ratio 2,2; 1,4 bis 3,6). Bei Patienten, die bereits invasiv beatmet oder deren Blut extrakorporal oxygeniert (ECMO) wurde (Schweregrad 7), war kein signifikanter Vorteil erkennbar. Auch bei den Schweregraden 4 (kein Sauerstoffbedarf) oder 5 (nicht-invasiver Sauerstoffbedarf) hat Baricitinib die Erholung der Patienten nicht beschleunigt.

Es könnte deshalb sein, dass die Behandlung mit Baricitinib nur bei einer eng umschriebenen Gruppe sinnvoll ist. Beim Schweregrad 5 kam es zu einem Rückgang der Sterberate auf 1,9 % gegenüber 4,7 % unter der Remdesivirmonotherapie (Hazard Ratio 0,40; 0,14 bis 1,14). Beim Schweregrad 6 betrug die Sterblichkeit 7,5 beziehungsweise 12,9 % (Hazard Ratio 0,55; 0,22 bis 1,38). Die Unterschiede waren in beiden Gruppen jedoch statistisch nicht signifikant.

Offen ist die Frage, ob Baricitinib eine Alternative zu Steroiden ist. Die Ergebnisse scheinen in der ACTT-2-Studie etwas ungünstiger zu sein als für Dexamethason in der RECOVERY-Studie, wo Dexame­tha­son die Mortalität der COVID-19-Patienten um 35 % signifikant gesenkt hat. Ein Vergleich beider Studien ist jedoch nur schwer möglich, schreibt Kalil, da die Teilnehmer der RECOVERY-Studie insgesamt schwerer erkrankt waren.

Für den Einsatz von Baricitinib spricht, dass die Behandlung oral möglich und insgesamt mit geringen Nebenwirkungen verbunden ist. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse traten in der Kombinations­gruppe mit Baricitinib sogar seltener auf als unter der Monotherapie mit Remdesivir (16,0 gegenüber 21,0 %). Auch die Zahl der Neuinfektionen (5,9 versus 11,2 %) war deutlich geringer.

Dies könnte ein Vorteil von Baricitinib gegenüber Steroiden sein. Klären ließe sich die Frage, so Kalil, nur durch eine direkte Vergleichsstudie. Der Hersteller prüft derzeit in einer weiteren randomisierten Studie (COV-BARRIER), ob Baricitinib die Behandlungsergebnisse bei hospitalisierten Patienten verbessern kann. © rme/aerzteblatt.de

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