Hämophilie B: Leberkrebs führt zum Abbruch einer Gentherapie-Studie

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Amsterdam – Die US-Arzneimittelbehörde FDA hat eine Phase-3-Studie des niederländischen Unter­nehmens uniQure zur Gentherapie der Hämophilie B gestoppt, nachdem bei einem Teilnehmer ein hepatozelluläres Karzinom entdeckt wurde. Im nächsten Schritt soll geklärt werden, ob das Malignom durch den verwendeten Vektor, einem Adeno-assoziierten Virus, ausgelöst wurde.

Die Hämophilie B steht seit Jahren weit oben auf der Liste der Erkrankungen, die durch eine Gentherapie geheilt werden könnten. Die Behandlung müsste eine korrekte Version des F9-Gens in die Leberzellen schleusen, wo der Gerinnungsfaktor IX gebildet wird. Seine Produktion ist bei der Hämophilie B, mit der einer von 30.000 Knaben geboren wird, gestört.

Verschiedene Firmen haben in den letzten Jahren Gentherapien für die Hämophilie entwickelt. Die meisten verwenden ein Adeno-assoziiertes Virus (AAV), um eine intakte Version des Gens in die Leberzellen zu transportieren. Die niederländische Firma uniQure aus Amsterdam ist bei der Entwicklung einer Gentherapie für die Hämophilie B am weitesten fortgeschritten.

In der HOPE-B-Studie sollen die Grundlagen für eine Zulassung gelegt werden. Die Anfang Dezember auf der Jahrestagung der American Society of Hematology vorgestellten Ergebnisse zeigen, dass es nach einmaliger Behandlung über mindestens 26 Wochen zur Produktion von Faktor IX kommt in einer Menge kommt, die bei den meisten Patienten eine ausreichende Blutgerinnung gewährleistet.

39 von 54 Patienten (72 %) blieben über 26 Wochen ohne Blutungen. Bis auf 2 Patienten (4 %) konnten alle auf eine prophylaktische Anwendung von Faktor-IX-Präparaten verzichten. In Langzeit­beobachtungen war die Produktion des Gerinnungsfaktors in Einzelfällen bis zu 18 Monate nach der Behandlung noch nachweisbar.

Bis auf einen vorübergehenden Anstieg von Leberenzymen, der erfolgreich mit Steroiden behandelt wurde, sind in der Studie bisher keine Komplikationen aufgetreten. Vor wenigen Tagen teilte der Hersteller jedoch mit, dass bereits im Oktober letzen Jahres bei einem Patienten bei einer Routine­ultraschalluntersuchung ein Tumor in der Leber entdeckt wurde.

Inzwischen hat sich herausgestellt, dass es sich um ein hepatozelluläres Karzinom handelt. Dass das Krebswachstum durch die Gentherapie ausgelöst wurde, ist nicht belegt. Der Patient ist chronisch mit Hepatitis B und C infiziert und leidet bereits an einer chronischen nichtalkoholischen Fettleber. Die beiden Hepatitisviren sind ein bekannter Auslöser von hepatozellulären Karzinomen, die sich meist auf dem Boden einer chronischen Leberschädigung entwickeln.

Auf der anderen Seite ist derzeit nicht auszuschließen, dass die als Genfähren verwendeten Viren das Krebswachstum angestoßen haben könnten. Diese Gefahr wird durch eine kürzlich in Nature Biotech­nology (2020; DOI: 10.1038/s41587-020-0741-7) veröffentlichte Studie an 9 Hunden unterstrichen.

An den Tieren war in den letzten 10 Jahren eine Gentherapie der Hämophilie A erprobt worden. Die Tiere hatten nach der Behandlung konstante Blutwerte von Faktor VIII, bis es bei 2 Hunden nach etwa 4 Jahren zu einem Anstieg kam. Die nähere Untersuchung ergab, dass es nach der Gentherapie zur Inte­gration der Gene in das Erbgut der Leberzellen gekommen war. Einige Gene hatten sich in der Nähe von Wachstumsfaktoren integriert, was die Bildung von Klonen und die erhöhte Produktion von Faktor VIII erklärte.

Bisher waren die Forscher davon ausgegangen, dass die AAV das Gen im Zytoplasma ablegen und nicht in die Chromosomen des Zellkerns integrieren. Ein Einbau im Genom ist riskant, da dabei Onkogene aktiviert werden können. In diesem Fall ist ein Krebswachstum nicht auszuschließen.

Die US-Arzneimittelbehörde hat wegen des Tumors bei einem Patienten die Studie vorläufig gestoppt. Im nächsten Schritt soll geklärt werden, ob die Gene wie bei den Hunden im Erbgut integriert wurden, was die Sicherheit der Behandlung infrage stellen könnte.

Dies wäre nicht nur für uniQure ein Rückschlag, sondern auch für mehrere andere Firmen, die derzeit an der Entwicklung einer Gentherapie von Hämophilie A und B arbeiten. Die meisten setzen nämlich AAV als Genfähren ein. © rme/aerzteblatt.de