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Medizin

Rückblick 2020: Die Welt im Griff des Virus

Montag, 4. Januar 2021

/picture alliance, PIXSELL, Zeljko Lukunic

Berlin – Das Jahr begann mit einem rätselhaften neuen Coronavirus, das sich von der mittelchinesischen Millionenstadt Wuhan innerhalb weniger Wochen über den gesamten Globus verbreitete mit zuletzt 82,5 Millionen Infizierten und 1,8 Millionen Todesfällen. Es endete mit zahlreichen in Rekordtempo entwickelten Impfstoffen, von denen in verschiedenen Ländern 8 bereits an knapp 10 Millionen Menschen verimpft worden sind. Hinzu kommen 2 Antikörperpräparate, die das Immunsystem in der Frühphase unterstützen können. Die Erwartungen in andere antivirale Therapien und in die Serumtherapie haben sich nicht erfüllt. Die rasche Ausbreitung der Pandemie hat deutlich gemacht, wie anfällig die Menschheit für Seuchen geblieben ist, die sich aufgrund der hohen Mobilität der Bevölkerung so rasch ausbreiten, dass als Gegenmaßnahme nur die Notbremse eines allgemeinen Lockdowns blieb, der das öffentliche Leben in vielen Ländern mehr als einmal zum Stillstand brachte.

SARS-CoV-2: Eine Pandemie mit Vorankündigung

Im Jahr 2020 kam es zur Pandemie, die 2002/3 noch abgewendet werden konnte. Auch ein weiterer Warnschuss (MERS) blieb folgenlos. Erkrankungen mit dem MERS-Virus blieben im Wesentlichen auf die arabische Halbinsel beschränkt. Auch die Tatsache, dass der bisher schlimmste Ausbruch von Ebola 2014/2016 auf Westafrika begrenzt werden konnte, schien zu zeigen, dass die zoonotischen Erreger aus den Randgebieten der Erde reichere Länder nicht gefährden können. Doch dann kam SARS-CoV-2. Ein Virus, dass über Atemwege verbreitet wird, gehört für Epidemiologen zu den größten anzunehmenden Unfällen. Dass das Virus nur über kurze Distanzen übertragen werden kann, hat die Pandemie nicht aufgehalten. Trotz einer vergleichbar geringen Basisreproduktionszahl von etwa 3 bis 4 hat sich die Epidemie zwar nicht in Windeseile von Ort zu Ort, aber dank der modernen Verkehrsmittel schneller als der Wind in kurzer Zeit über den gesamten Globus ausgebreitet.

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Schnelle Sequenzierung schafft Voraussetzungen für Impfstoffentwicklung

Als Anfang Januar die ersten Meldungen aus China eintrafen, hieß es noch, dass die rätselhaften Lungenkrankheiten, zu denen es in der zentral­chinesischen Millionenmetropole Wuhan gekommen war, wohl nicht durch das Sars-Virus ausgelöst wurden. Am 8. Januar stand fest, dass es sich um ein neues Coronavirus handelt.

Bereits 2 Tage später war das Genom sequenziert und im Internet veröffentlicht. Eine wichtige Voraussetzung für die Entwicklung eines Impfstoffes war damit gegeben, noch bevor die westlichen Länder mit dem Virus in Berührung geraten waren. Die Forscher durchsuchten die Gensequenzen nach möglichen Ansatzpunkten für Impfstoffe.

Die Gefahren lassen sich nicht lange verheimlichen

Zunächst herrschte noch Zweckoptimismus. Das Virus gehöre zwar zu den Coronaviren, es sei aber nicht mit dem SARS-Virus identisch, hieß es aus China und deshalb weniger ansteckend, so die Schlussfolgerung, was sich als Trugschluss erweisen sollte. Dann wurde behauptet, eine Übertragbarkeit von Mensch zu Mensch sei bisher nicht nachgewiesen. Die Zahl der Erkrankungen in Wuhan wurde zunächst herunter­gespielt, ebenso die Gefahren. Am 16. Januar war erst von 2 Todesfällen die Rede. Dass die Zahl der Infizierten höher sein musste, zeigten die Tests an den Passagieren, mit denen die Regierungen Staatsangehörige aus Wuhan ausflogen. In einem Flug nach Deutschland waren 2 von 124 Passagieren mit SARS-CoV-2 infiziert. Im Flug nach Singapur waren es sogar 4 von 92 Passagieren.

Lange ließ sich die Epidemie nicht mehr verschweigen. Die chinesischen Behörden sahen sich gezwungen, die Millionenstadt abzuriegeln. In aller Eile wurden aus dem Nichts 2 Spezialkliniken zur Behandlung von COVID-19 errichtet. Heute ist klar, dass sich im Januar bereits Zehntausende mit dem neuen Virus infiziert haben mussten. Spätere Seroprävalenzstudien ergaben, dass im April 4,43 Prozent der Einwohner Wuhans Antikörper gegen das neuartige Corona­virus im Blut hatten. Bezogen auf die 11 Millionen Einwohner bedeutet das fast eine halbe Million Infizierte.

Die Epidemie gerät schnell außer Kontrolle

Zu diesem Zeitpunkt war die Epidemie längst außer Kontrolle geraten. Auch die Hoffnung, der Ausbruch könnte auf Wuhan oder wenigstens auf China begrenzt werden, hat sich nicht erfüllt. Schon am 13. Januar hatte das neue Virus Thailand erreicht. Zwei Tage später wurden erste Infektionen aus Japan gemeldet. Erst am 19. Januar gestanden die chinesischen Gesundheitsbehörden ein, dass das Virus sich wohl doch von Mensch zu Mensch ausbreitet.

Globale Ausbreitung bereits im Januar

Zu diesem Zeitpunkt hatte sich das Virus nach heutiger Kenntnis bereits weltweit ausgebreitet. Am 21. Januar wurde in den USA eine erste Infektion festgestellt, eine Woche später traf das Virus mit dem Flugzeug in Deutschland ein: Eine aus China eingereiste Beraterin infizierte auf einer Fortbildung in Stockdorf bei München mehrere Mitarbeiter eines Automobilzulieferers. Auch wenn es gelang, diesen Ausbruch zu stoppen, war klar, die Epidemie ist nicht mehr aufzuhalten.

Mittlerweile hatte die Analyse des Virusgenoms gezeigt, dass „2019-nCoV“ ein eigenständiges Krankheitsbild hervorruft, das damals noch als NCIP („novel coronavirus-infected pneumonia”) bezeichnet wurde, unter der irrtümlichen Annahme, dass die Erkrankung auf die Lunge beschränkt bleibt und die Todesfälle auf ein akutes Lungenversagen zurückzuführen sind.

Erste Konzepte zu Impfstoffen

Im Februar haben mehrere Unternehmen erkannt, dass es sich lohnen könnte, einen Impfstoff gegen das Virus zu entwickeln. In China machten sich CanSino Biologics, Sinovac Biotech und das staatliche Unternehmen Sinopharm an die Arbeit. In den USA startete Moderna ein Projekt. In Deutschland entwickelten die Mainzer Firma BioNTech und in England Forscher der Universität von Oxford Impfstoffkandidaten. In Russland erhielt das Gamaleja-Institut für Epidemiologie und Mikrobiologie den Auftrag zur Entwicklung eines Impfstoffs.

Moderna wurde von dem US-National Institute of Health gefördert. BioNTech tat sich mit Pfizer zusammen, der Oxford-Impfstoff wurde in Kooperation mit AstraZeneca klinisch getestet. Auch die traditionellen Impfstoffhersteller Janssen und Sanofi Pasteur entwickelten jetzt eigene Impfstoffe. Der Leiter des US-National Institute of Allergy and Infectious Diseases Anthony Fauci rechnete damit, dass innerhalb weniger Monate mit klinischen Tests begonnen werden könnte. Dies sollte zutreffen, denn in den eiligst begonnenen tierexperimentellen Studien stellte man keine Sicherheitsbedenken fest.

Zoonotische Herkunft des Virus wurde früh erkannt

Ende Januar hatte sich die Erkrankung von China auf 19 weitere Länder ausgeweitet und in der Öffentlichkeit wurde die Frage nach der Herkunft des Virus gestellt. Die Genomanalyse der Viren zeigten, dass die Viren in der Frühphase der Epidemie noch weitgehend identisch waren, was auf einen gemeinsamen Ursprung hinweist. Wegen der Verwandtschaft zu Coronaviren bei Fledermäusen wurde eine Zoonose vermutet. Der Artensprung könnte auf dem Huanan-Markt erfolgt sein, einem der zahllosen Wochenmärkte, auf denen auch lebende Tiere verkauft werden, was die Entwicklung von Zoonosen begünstigt, da Mensch und Tier auf engem Raum zusammenkommen.

„Superspreader“ verbreiten das Virus

An einer raschen Ausbreitung in der Bevölkerung war angesichts steigender Infektionszahlen auch außerhalb Chinas im Februar nicht mehr zu zweifeln. Auch die Virologen der Berliner Charité und des Ins­tituts für Mikro­biologie der Bundeswehr erkannten frühzeitig bei der Untersuchung des ersten Clusters in Deutschland, dass die Viren bereits in der Anfangsphase der Erkrankung übertragen werden, wenn noch keine oder kaum Symptome vorhanden waren. Die Voraussetzungen für eine weltweite Pandemie waren demnach gegeben, zumal die Erfahrungen aus München und die Berichte aus China zeigten, dass die meisten Infektionen einen milden Verlauf nehmen. Kurz darauf berichteten Mediziner aus Wuhan von einem ersten „Superspreader“-Ereignis.

„Ebolavirus der Reichen“

Mitte Februar konnte das Virus dann endgültig in Europa Fuß fassen. Zuerst trifft es die Lombardei, den reicheren Norden Italiens mit seinen zahlreichen Geschäftsverbindungen nach China. Mediziner sprechen später vom „Ebolavirus der Reichen“.

Nach kurzer Zeit sind die Kliniken überfüllt, die Intensivkapazitäten überfordert. Die Zahl der Todesfälle steigt rasch. In der Region Bergamo sterben im März so viele Menschen wie sonst in einem ganzen Jahr.

Noch bevor die Politik Grenzschließungen erwägt, hat das Virus sich auf die Nachbarstaaten und bald über den Westen Europas ausgebreitet. Schon am 3. März melden in Deutschland fast alle Bundesländer Erkrankungsfälle. Dann vergehen gerade einmal 2 Wochen, bis sich Deutschland im ersten Lockdown befindet: Ab dem 16. März gelten wie zuvor bereits in anderen europäischen Ländern weitreichende Ausgangs- und Kontaktbeschränkungen, die erst Ende April schrittweise wieder aufgehoben werden. Europa befindet sich im März auf dem ersten Höhepunkt der Epidemie, während China die erste Welle bereits überwunden hat.

COVID-19: Ausmaß der Erkrankung wird langsam erkannt

Inzwischen sammeln die Mediziner erste Erfahrungen mit dem neuen Krankheitsbild COVID-19. Anfangs schien es, als wenn das Virus nur die Lungen befällt. Im CT waren bilaterale Milchglastrübungen und eine multiple lobuläre Konsolidierung als Zeichen einer Viruspneumonie zu erkennen. Die histologischen Veränderungen in den Lungen waren eher unspektakulär. Das Virus hatte die Pneumozyten der Alveolen angegriffen und eine lokale Entzündungsreaktion ausgelöst. Ähnlich wie bei der Influenza war es zu diffusen Alveolarschäden gekommen mit Ödemen, Blutungen und Fibrinablagerungen. Da die Veränderungen häufig auf wenige Abschnitte der Lungen beschränkt war, blieb oft unklar, warum die Patienten am Lungenversagen gestorben waren.

Erst langsam wurde klar, dass die Viren nicht nur die Lungen, sondern auch andere Organe angreifen. Zunächst fiel ein Anstieg von Troponin auf, was auf eine Schädigung des Herzmuskels hindeutet. Intensivmediziner berichteten über ein häufiges Nierenversagen bei ihren Patienten. Im Mai konnten Rechtsmediziner des UKE die Viren in Herz, Nieren und Leber, aber auch im Gehirn nachweisen, die zu den Hotspots der Erkrankung gehören. In den Autopsien wurden ungewöhnlich häufig Thrombosen und Lungenembolien beobachtet.

Virus greift Endothelien an und verursacht Immunthrombosen

Die Erklärung hierfür liefert die Infektion und Zerstörung der Endothelien durch SARS-CoV-2. Wenn die schützende Innenauskleidung der Gefäße zerstört wird, kommt es zur Aktivierung der Blutgerinnung. Dies hat vor allem in den kleinen Blutgefäßen schwere Folgen. Mikrothromben führen zu Durchblutungs­störungen, die ein Grund für das Organversagen sind. Bei Kindern kann es auch zu Frostbeulen-ähnlichen Läsionen kommen, den „COVID-Zehen“. Die Schäden am Herzmuskel scheinen bei einigen Patienten zu einer dauerhaften Pumpschwäche des Herzmuskels zu führen.

Eine weitere Folge der Infektion ist eine Aktivierung des Immunsystems. Dies führt einerseits zur vermehrten Freisetzung von Zytokinen, die eine Schocksituation auslösen können. Zum anderen kommt es zu einer Überreaktion der angeborenen Immunabwehr. Neutrophile Granulozyten stoßen zur Abwehr von Krankheitserregern „Netze“ aus Zellmaterial ins Blutplasma, die an den Throm­bo­sierungen in den kleinen Blutgefäßen beteiligt sein könnten. Zuletzt wurden sie auch in den Koronarthromben von COVID-19-Patienten gefunden, die ohne atherosklerotische Vorerkrankungen Herzinfarkte erlitten.

Riechstörungen und ein früher Angriff auf das Nervensystem

Bei vielen Patienten mit COVID-19 kommt es zu einer Beteiligung des zentralen Nervensystems. Zu den Symptomen gehören Schwindelgefühle, Kopfschmerzen und häufig Geschmacks- und Riechstörungen. Bei einigen Patienten kommt es auch zu Schlaganfällen und anderen permanenten Ausfällen. Auch psychia­trische Symptome, etwa eine Psychose, werden beobachtet. Die neuropsychiatrischen Symptome gehören bei vielen Patienten zu den früheren Symptomen, die oft noch vor Husten und Atemnot einsetzen. Sie können über das Ende der Infektion anhalten und sind dann Bestandteil eines Post-COVID-Syndroms.

Das frühzeitige Auftreten von neurologischen Symptomen wird mit dem Eintritt der Viren über den Riechnerven in das Gehirn erklärt. Die Viren befallen zunächst die Nasenschleimhaut im Bereich des Riechepithels, was die Riech- und Geschmacksstörungen erklärt. Mit oder neben dem Riechnerven könnten sie dann ohne Umwege ins Gehirn gelangen. Später könnte es dann über eine Störung der Blut-Hirnschranke zur Infektion der Neuroglia kommen. Die Viren können aber auch die Gehirnzellen selbst infizieren, wie Forscher an Organoiden zeigen konnten.

Virus kann bei Kindern Multisystem-Ent­zündung auslösen

Kinder erkranken bei einer Infektion mit dem neuen Coronavirus, wenn überhaupt, in der Regel nur leicht. Umso überraschender waren Ende April Berichte aus England und Italien, wo Kinder im Anschluss an eine mehr oder weniger milde Infektion mit SARS-CoV-2 mit hohem Fieber und Hautausschlägen so schwer erkrankten, dass sie auf Intensivstationen behandelt werden mussten. Das Krankheitsbild erinnerte an das von dem japanischen Pädiater Tomisaku Kawasaki 1967 beschriebene und nach ihm benannte Syndrom. Bei den Kindern war es aus unbekannten Gründen nach der Infektion zu einer Vaskulitis gekommen, die einen schweren Kreislaufschock auslöste. Innerhalb weniger Wochen wurden weltweit mehr als 200 Fälle beschrieben. Doch die Befürchtung, dass die inzwischen als „multisystemisches inflammatorisches Syndrom“ bezeichnete Komplikation massenhaft auftritt, hat sich nicht erfüllt. Wenn die Kinder rechtzeitig intensivmedizinisch betreut werden, kommt es rasch zur Erholung. Spätkomplikationen, die beim Kawasaki-Syndrom vor allem auf der Bildung von Aneurysmen beruhen, sind allerdings nicht ausgeschlossen.

Echte und vermeintliche Risikofaktoren

Für die meisten Menschen verlaufen Infektionen mit SARS-CoV-2 milde, wenn es überhaupt zu Symptomen kommt. Andere erkranken an einer schweren Pneumonie und sterben trotz Intensivtherapie mit mechanischer Beatmung innerhalb weniger Tage an einem Multiorganversagen. Schon die ersten Berichte aus China zeigten, dass das Alter der wichtigste Risikofaktor ist. Im Alter steigt das Erkrankungsrisiko mit jedem Jahr um 10 Prozent.

Neben dem Alter erhöhen auch Begleiterkrankungen das Sterberisiko. In den ersten Kohortenstudien fiel auf, dass neben einem Diabetes auch eine Hypertonie das Risiko erhöhte und dass viele Patienten offenbar mit ACE-Hemmern oder Sartanen behandelt wurden. Das war nicht ungewöhnlich, da ACE-Hemmer oder Sartane auch in China zu den häufig eingesetzten Antihypertensiva gehören. Inzwischen war jedoch bekannt, dass SARS-CoV-2 über die ACE2-Rezeptoren in die Zellen gelangt. Dies führte zwangsläufig zu der Vermutung, dass ACE-Hemmer die Pathogenität erhöhen. Diese Befürchtung konnte zwar bereits rasch durch weitere Analysen entkräftet werden. Die Behandlung einer Hypertonie verminderte dort das Sterberisiko, auch wenn sie mit ACE-Hemmern oder Sartanen erfolgte.

Ein weiterer Risikofaktor, dessen Bedeutung sich erst im Laufe der Zeit herauskristallisierte, ist die Adipositas, die in China weit weniger verbreitet ist als in westlichen Ländern. Dort erkrankten auch viele jüngere Menschen an COVID-19, wenn der Body-Mass-Index die kritische Grenze von 35 oder 40 überschritten hatte. Adipositas, Diabetes und Hypertonie sind drei Komponenten des Metabolischen Syndroms, das in westlichen Ländern eine häufige Risikokonstellation für einen schweren Verlauf von COVID-19 ist.

Medizinisches Personal gehört zu den wichtigsten Risikogruppen

Zu den besonders stark betroffenen Gruppen gehörten die Bewohner von Alten- und Pflegeheimen. Hier kam es in der ersten Welle zu den meisten Todesfällen. Auch Besucher und Pflegepersonal können das Virus in die Heime tragen, weshalb auch in der zweiten Welle die Zahl der Erkrankungen und Todesfälle ansteigt.

In den Kliniken sind Pflegekräfte und Ärzte ebenfalls häufig von einer Infektion betroffen. Auf dem Höhepunkt der ersten Welle waren sie mehr als 10 mal so häufig infiziert wie der Rest der Bevölkerung. Beim Pflegepersonal und den Ärzten verläuft die Infektion aufgrund des geringen Alters häufig asymptomatisch. Schwere Erkrankungen und Todesfälle sind jedoch möglich, wie das Schicksal des 34-jährigen Augenarztes Li Wenliang zeigt, der als einer der ersten vor der Erkrankung gewarnt hat, dessen Gefahr für sich selbst jedoch unterschätzt hatte.

In Deutschland haben sich bis Anfang Dezember über 31.000 Beschäftigte von Krankenhäusern, Arzt- und Zahnarztpraxen und anderen medizinischen Einrichtungen mit dem Coronavirus infiziert. Knapp mehr als 1.000 der Beschäftigten mussten in einem Krankenhaus behandelt werden. Für 29 von ihnen endete die Infektion tödlich. Beim Personal von Pflegeheimen wurden etwa 22.000 Infektionsfälle registriert.

„Superspreader“-Ereignisse in Restaurants, Reisebussen und auf Schlachthöfen und in der eigenen Wohnung

Außerhalb der Kliniken gehörten die Mitarbeiter von Schlachthöfen zu den Risikogruppen. Dort kam es zwischen den beiden Wellen immer wieder zu Ausbrüchen. Sie trugen dazu bei, dass die Pandemie im Sommer auf niedrigem Niveau weiter glimmte. Ungünstige Bedingungen am Arbeitsplatz und die Unterbringung der Wanderarbeiter in engen Unterkünften haben die Ausbreitung von SARS-CoV-2 gefördert. Auch auf Kreuzfahrtschiffen waren die Bedingungen für die Übertragung günstig. Die Ausbrüche auf der „Diamond Princess“ und anderen Schiffen haben exemplarisch gezeigt, wie die Erreger sich trotz Hygiene und Masken ausbreiten. Wenn die zwischenmenschliche Distanz nicht eingehalten werden kann, haben die Erreger leichtes Spiel.

Epidemiologen sind mittlerweile überzeugt, dass die meisten Infektio­nen von wenigen Personen übertragen werden. Mehrere solcher „Superspreader“-Ereignisse wurden im letzten Jahr genauer untersucht. Im März konnten chinesische Epidemiologen rekonstruieren, wie ein asymptomatisch Infizierter im Restaurant mehrere andere Menschen infizierte, die sich alle im Luftstrom des Klimagerätes befanden. In der Fangcang-Klinik, die in Wuhan eiligst zur Behandlung von COVID-19-Patienten errichtet wurde, breitete sich das Virus in den Umkleidekabinen und den mobilen Patiententoiletten aus. In die Schlag­zeilen gerieten mehrere Cluster, die unter Chorsängern aufgetreten waren. Ohne Gesichtsmasken ist auch eine Reise im Flugzeug riskant. Bei einem „Superspreader“-Ereignis in einem Reisebus wurde ein Drittel aller Passagiere infiziert. Die Deutsche Bahn konnte jedoch Ende des Jahres zeigen, dass Viren bei Bahnreisen nicht über die Lüftung verbreitet werden und ein Ansteckungsrisiko auf wenige Sitzreihen hinter und neben dem Infizierten beschränkt ist.

US-Forscher zeigten im November, dass Restaurants, Cafés und Fitnesscenter die Orte waren, in denen es im Frühjahr in 10 US-Städten am häufigsten zu Infektionen kam. Auch Menschen, die mit einem SARS-CoV-2-Patienten zusammen leben, haben ein hohes Infektionsrisiko. In einer US-Studie mit täglichen Abstrichen infizierte sich die Hälfte der Mitbewohner, die meisten in den ersten 5 Tagen.

Masken setzen sich nach anfänglicher Skepsis durch

Anfang des Jahres überwog bei westlichen Experten noch die Skepsis, ob Menschen sich durch Gesichtsmasken vor einer Ansteckung schützen könnten. Vereinzelt wurde sogar davor gewarnt, die Träger könnten sich in falscher Sicherheit wähnen und andere Schutzmaßnahmen vernachlässigen. Ende des Jahres empfiehlt die Welt­gesund­heits­organi­sation das Tragen von Masken sogar innerhalb der eigenen Wohnung, wenn andere Menschen zu Besuch sind und die Infektionszahlen in der Wohngegend hoch ist.

In der Zwischenzeit wurde die Effektivität von Masken in mehreren experimentellen Studien untersucht. Sie ergaben, dass keine Maske einen hundertprozentigen Schutz gewährt und beim Husten und Niesen durchaus beträchtliche Mengen an Aerosolen und damit auch Viren durch den Stoff dringen. Die Menge wird jedoch deutlich abgeschwächt. Epidemiologische Studien haben gezeigt: Dort wo Masken getragen werden, sind die Erkrankungszahlen niedriger. In Jena hat die Maskenpflicht vermutlich geholfen, die Infektionszahlen rascher zu senken als in der Umgebung. In Kanada wurde die Zahl der Infektionen nach einer Studie um mehr als 25 Prozent gesenkt, nach Berechnungen der Universität Mainz könnte der Schutzeffekt sogar bei bis zu 40 Prozent liegen.

In der Danmask-19-Studie, der einzigen randomisierten Studie zu dieser Frage, betrug die Schutzwirkung dagegen nur nicht signifikante 18 Prozent. In dieser Studie wurde jedoch nur das individuelle Risiko der Träger ermittelt. Experten gehen davon aus, dass die Maskenträger in erster Linie andere Menschen vor einer Ansteckung durch die zumeist asymptomatischen Infizierten schützen. Dieser Aspekt war in der Danmask-19-Studie nicht untersucht worden.

Welche Medikamente könnten wirken?

Als klar wurde, dass ein Coronavirus für die Lungenentzündungen verantwortlich ist, stellte sich die Frage, welche Mittel wirksam sein könnten. Infektionen mit dem verwandten MERS-CoV wurden häufig mit einer Kombination aus Lopinavir/Ritonavir und Interferon beta behandelt, allerdings ohne Gewissheit auf eine Wirksamkeit.

Eine zufälligerweise im Januar publizierte Studie an Mäusen brachte Remdesivir ins Gespräch. Das Nukleosidanalogon hat ein breites Wirkspektrum gegen RNA-Viren, zu denen auch Coronaviren gehören. Es hatte zwar zuletzt in einer Studie zur Behandlung des Ebola-Virus enttäuscht, doch in Experimenten an Mäusen zeigte Remdesivir eine bessere Wirkung als Lopinavir/Ritonavir, vor allem, wenn es mit Interferon beta kombiniert wurde. US-Mediziner infundierten ihrem ersten Patienten Remdesivir - und waren von der Wirkung begeistert.

Chinesische Forscher berichteten ebenfalls, dass Remdesivir die Replikation der Viren in Zellkulturen hemmt. Die zweitbeste Wirkung erzielte überraschenderweise das Malaria-Mittel Chloroquin. Damit waren die Weichen für klinische Studien gestellt. Doch die Erwartungen wurden bald enttäuscht.

Hydroxychloroquin: Malariamittel erweist sich als unwirksam

Schon im März stellte sich heraus, dass Lopinavir/Ritonavir den Verlauf bei COVID-19 nicht entscheidend verändern kann. Trotzdem wurden viele Patienten – mangels Alternativen – weiterhin mit dem Aids-Medikament behandelt. Die Begeisterung für das alte Malariamittel Chloroquin, das vielerorts nicht mehr erhältlich war, und das verwandte Hydroxychloroquin, das zur Behandlung des Lupus erythematodes und anderer Autoimmunerkrankungen eingesetzt wurde, hielt länger an. Im März berichteten Tropenmediziner aus Frankreich über Behandlungserfolge bei einer Fallserie von COVID-19-Patienten. Die besten Ergebnisse wurden erzielt, wenn Chloroquin mit den Antibiotikum Azithromycin kombiniert wurde.

Obwohl Kardiologen frühzeitig vor der Kombination warnten – beide Mittel verlängern das QT-Intervall, was zu tödlichen Herzrhythmusstörungen führen kann – wurden weltweit Patienten mit Hydroxychloroquin und Azithromycin behandelt. Teilweise kam es sogar zu Versorgungsengpässen für Patienten mit Autoimmunerkrankungen. Spätere Analysen ergaben, dass der Einsatz von Azithromycin zu einem Anstieg von Herz-Kreis­lauf-Todesfällen geführt hat.

Die Ernüchterung kam Anfang Juni, als die britische Gesundheitsbehörde MHRA einen Arm der RECOVERY-Studie vorzeitig abbrach. Eine Zwischenauswertung hatte ergeben, dass Hydroxychloroquin in der Behandlung von Patienten mit COVID-19 keinerlei Wirkung erzielt. Es folgte eine Reihe von Negativstudien. Hydroxychloroquin wird inzwischen als wirkungslos eingestuft. Auch bei milden Erkrankungen ist es wertlos.

Remdesivir enttäuscht als erstes zugelassenes Mittel in klinischer Studie

Auch die hohen Erwartungen in der Virustatikum Remdesivir erfüllten sich nicht. Die ersten Erfahrungen des „Compassionate Use“-Programm, in dem Remdesivir zu Heilversuchen eingesetzt wurde, waren noch positiv. Die Kliniken berichteten, dass sie die Patienten früher aus der Klinik entlassen konnten. Auch in der ersten randomisierten Studie ACTT-1 wurde die Erholungszeit von schwerkranken Patienten verkürzt. Eine signifikante Senkung der Sterblichkeit war jedoch nicht nachweisbar. In den beiden SIMPLE-Studien des Herstellers waren die Ergebnisse durchwachsen. In der ersten Studie mit schwer erkrankten Patienten wurde die Sterblichkeit gesenkt. Bei weniger schwer erkrankten Patienten gelang dies nicht. Immerhin konnte hier die Therapiedauer auf 5 Tage verkürzt werden, was aufgrund der Notwendigkeit einer intravenösen Therapie die Behandlung deutlich vereinfacht.

In der SOLIDARITY-Studie der Welt­gesund­heits­organi­sation enttäuschte Remdesivir dann jedoch. Bei den schwer erkrankten Teilnehmern, konnte Remdesivir weder die Behandlungsdauer senken, noch die Notwendigkeit einer invasiven Behandlung verhindern oder die Überlebenschancen der Patienten erhöhen. Die Welt­gesund­heits­organi­sation rät mittlerweile vom Einsatz von Remdesivir ab, das in Europa und den USA noch immer das erste zugelassene Medikament bei COVID-19 ist. Neben Remdesivir hatten auch Hydroxychloroquin (erneut), Ritonavir/­Lo­pinavir und Interferon-beta 1a keine signifikante Wirkung erzielt.

Niedrig dosierte Steroide senken die Sterblichkeit

Experten führen den mäßigen Erfolg von Remdesivir darauf zurück, dass die Virusreplikation bei einem schweren Verlauf von COVID-19 nicht mehr im Vordergrund steht. Die Erkrankung wird dann von einer Überaktivität des Immunsystems bestimmt, die die Überlebenschancen der Patienten vermindert. Dies erklärt den überraschenden Erfolg einer relativ einfachen Therapie, die als eine von mittlerweile zehn Optionen in der britischen RECOVERY-Studie geprüft wurde. Patienten, die dort mit einer niedrigen Dosis des Steroids Dexamethason behandelt wurden, hatten ein um 17 Prozent vermindertes Sterberisiko. Der Vorteil ist überschaubar. Die Ergebnisse waren jedoch statistisch signifikant. Dexamethason oder ein vergleichbares Steroid werden mittlerweile als Behandlungsstandard für Patienten mit schwerem COVID-19 eingestuft. An vielen Kliniken werden die Steroide mit Remdesivir kombiniert, um die Erkrankung gewissermaßen von zwei Seiten zu behandeln. Randomisierte Studien, die einen Vorteil dieser Kombination belegen, gibt es allerdings nicht.

Biologika könnten eine Alternative zu Steroiden sein

Steroide sind ein relativ grobes Instrument, um eine überschießende Immunreaktion im Körper zu stoppen. Biologika, die bei Autoimmunerkrankungen eingesetzt werden, ermöglichen eine gezieltere Intervention. Dazu gehören beispielsweise Interleukin-6 Inhibitoren wie Sarilumab, Siltuximab oder Tocilizumab. Diese Mittel sollen den Zytokinsturm bremsen, der bei „hyperinflammatorischen“ Zuständen den Patienten mehr schadet als nutzt. Die ersten Studien zu Tocilizumab konnten nicht überzeugen. Dies könnte sich jedoch mit der Publikation weiterer Studien ändern. Tocilizumab wird beispielsweise auch in der RECOVERY-Studie untersucht. Weitere Biologika, die bei COVID-19 wirken könnten, sind die Interleukin-1 Inhibitoren Anakinra und Canakinumab, die JAK-Inhibitoren Baricitinib und Ruxolitinib und die BTK-Inhibitoren Acalabrutinib, Ibrutinib und Rilzabrutinib.

Nutzen von Antikoagulanzien bleibt unklar

Ein weiterer derzeit untersuchter Therapieansatz sind Antikoagulanzien. Ihr Ziel ist die Vermeidung von Mikrothromben, die sich vermutlich aufgrund des Angriffs der Viren auf die Endothelien in den kleinen Blutgefäßen bilden. Die im August vorgestellten Ergebnisse aus US-Kliniken deuteten darauf hin, dass eine prophylaktische oder auch die höher dosierte therapeutische Antikoagulation das Sterberisiko senken könnte. Retrospektive Kohortenstudien können die Wirkung jedoch nicht beweisen und bei Antiko­agulanzien müssen auch die möglichen Blutungsrisiken beachtet werden. Ende Dezember wurden gleich drei internationale Studien (REMAP-CAP, ATTACC-Studie und ACTIV-4) zum Nutzen einer antikoagulativen Behand­lung bei Patienten mit COVID-19 vorübergehend ge­stoppt werden, da eine schädliche Wirkung für Patienten mit schwereren Erkrankungen nicht auszuschließen war. Die Behandlungsversuche bei leichteren Erkrankungen werden fortgesetzt.

Eine epidemiologische Studie kam kürzlich zu dem Ergebnis, dass die Einnahme von direkten Antikoagulanzien Patienten vermutlich bei einer Infektion mit SARS-CoV-2 nicht vor einem schweren Verlauf von COVID-19 schützt.

Wirkung der Serumtherapie wird überschätzt

Mangels effektiver Medikamente wurde zu Beginn der Epidemie die Serumtherapie wieder entdeckt. Die Antikörper aus dem Blut von rekonvaleszenten Patienten sollen andere Menschen vor einem schweren Verlauf schützen. Die von Emil von Behring entwickelte Behandlung war bereits während der Spanischen Grippe eingesetzt worden – mit Erfolg, wenn man den überlieferten Dokumenten glauben darf. Chinesische Mediziner berichten Ende März über die ersten 5 Patienten. Alle überlebten nach einer Serumtherapie. Ob sie das Überleben den gespendeten Antikörpern verdanken, konnte die Fallserie nicht klären. Dazu sind randomisierte klinische Studien notwendig, die allerdings nur zögerlich begonnen wurden.

Trotz fehlender Wirkungsbelege wurde die Serumtherapie schnell populär. Nachdem die FDA die Heilversuche erlaubt hat, wurden in den USA innerhalb von 2 Monaten 20.000 Patienten behandelt. Auch in Deutschland wurden an mehreren Zentren Patienten mit dem Serum von Rekonvaleszenten behandelt. Die Ergebnisse waren bescheiden. Eine Auswertung der US-Erfahrungen zeigte im August, dass die Behandlung vermutlich nur in der Frühphase der Erkrankung wirksam ist, nicht aber bei Patienten, die bereits intensivmedizinisch behandelt werden müssen. Dies bestätigte sich im November in einer randomisierten Studie aus Argentinien, wo Ärzte die Behandlung seit längerem beim argentinischen hämorrha­gischen Fieber einsetzen. Bei Patienten, die bereits eine schwere Pneumonie entwickelt hatten, konnten die gespendeten Antikörper die Erholung nicht beschleunigen.

Auch Antikörper aus der Retorte wirken nur im Anfangsstadium

Die Serumtherapie ist auf Blutspenden von rekonvaleszenten Patienten angewiesen, die zu Beginn der Pandemie noch selten sind. Die Transfusion der fremden Immunglobuline ist zudem nicht ohne Risiken. Wesentlich gezielter und nebenwirkungsärmer könnte eine Behandlung mit rekombinanten Antikörpern sein. Wissenschaftlern ist es zu Beginn der Epidemie gelungen, im Blut von rekonvaleszenten Patienten die B-Zellen zu identifizieren, die Antikörper gegen SARS-CoV-2 bilden. Nach der Isolierung des Gens konnten sie die Antikörper in Zellkulturen in ausreichender Menge produzieren, um im Juni mit ersten klinischen Studien zu beginnen.

Im September und Oktober stellten Regeneron und Lilly die ersten Ergebnisse vor. Die Präparate der beiden Firmen waren in der Lage, die Viruslast der Patienten deutlich zu reduzieren. Bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Erkrankungen wurde die Zahl der Hospitalisierungen und Notaufnahmen deutlich gesenkt. Im November wurden die beiden Präparate in den USA zugelassen – eines war zuvor beim US-Präsidenten eingesetzt worden, beide scheinen jedoch ebenso wie die Serumtherapie nur im Anfangsstadium der Infektion sinnvoll zu sein, wenn die Patienten noch keine eigenen Antikörper gebildet haben. Für Patienten, die bereits schwer an COVID-19 erkrankt sind und auf der Intensivstation behandelt werden, kommt die Behandlung vermutlich zu spät. Ein weiterer Nachteil ist, dass die Präparate Antikörper enthalten, die nur einzelne Epitope des Virus erkennen, während eine Serumtherapie einen breiteren Infektionsschutz bietet. Die Viren könnten sich durch eine einzelne Mutation dem Zugriff der Antikörper entziehen.

Impfstoffe ermöglichen humanen Weg zur Herdenimmunität

Mangels effektiver Behandlungen ist eine Herdenimmunität derzeit der einzige Weg, um die Pandemie zu stoppen. Zur Herdenimmunität kommt es, wenn sich die Mehrheit der Bevölkerung infiziert und protektive Antikörper entwickelt hat. Dieser leidvolle Weg könnte ärmeren Ländern wie Brasilien bevorstehen. In der Amazonasmetropole Manaus hatten sich im Oktober bereits 76 Prozent der Bevölkerung infiziert (ohne eine Herdenimmunität erreicht zu haben, da weiter Menschen an COVID-19 erkranken).

Der humane Weg zu Herdenimmunität besteht im Schutz der Bevölkerung durch Impfstoffe. Die Entwicklung von Impfstoffen hat rasch begonnen. Die Hersteller gen-basierter Vakzinen waren im Vorteil, da sich die Gene heute synthetisch herstellen lassen. Bei klassischen Impfstoffen müssen die Viren zunächst angezüchtet und dann inaktiviert werden, was sehr zeitintensiv ist und oft erst nach mehreren Versuchen einen geeigneten Impfstoffkandidaten hervorbringt.

Forscher der US-National Institutes of Health hatten bereits 2 Tage, nachdem die chinesischen Behörden am 11. Januar das Genom des neuartigen Coronavirus im Internet veröffentlicht hatten, einen Impfstoffkandidaten konzipiert und an die Firma Moderna weitergereicht. Dort wurde mit der Produktion eines mRNA-basierten Impfstoffs begonnen. Der Impfstoff enthält die genetische Information für das Spike-Protein von SARS-CoV-2. Die Produktion des Proteins mit den wichtigsten Antigenen für die Bildung von Antikörpern und eine T-Zell-Antwort übernehmen die menschlichen Zellen im Deltamuskel, in den der Impfstoff injiziert wird. Damit die Gene die Zellen erreichen, werden sie in Lipid-Nanopartikel verpackt. mRNA-basierte Impfstoffe lassen sich rasch herstellen. Bis zum 7. Februar hatte Moderna eine erste Charge hergestellt und in Labortests untersucht. Die für eine klinische Studie notwendige Menge stand am 24. Februar zur Verfügung. Nachdem die FDA am 4. März ihr Okay gegeben hatte, konnte wenige Tage die ersten Probanden geimpft werden.

Bei der Firma Biontech aus Mainz, die ihre mRNA-basierten Impfstoffe eigentlich für eine individuelle Krebstherapie entwickelt hatte, wurden ebenfalls die Zeichen der Zeit erkannt. In Kooperation mit dem Konzern Pfizer wurde ein Impfstoff hergestellt, der ab April klinisch getestet wurde.

Forscher der Universität Oxford in England und des Gamaleja-Instituts für Epidemiologie und Mikrobiologie in Moskau setzten bei der Entwicklung der COVID-19-Impfstoffe auf rekombinante Adenoviren, die bereits in der Gentherapie als Genfähren eingesetzt werden. Adenovirus-basierte Impfstoffe lassen sich ebenfalls rasch herstellen und haben sich bisher als sicher erwiesen. Der englische Impfstoff wurde in Kooperation mit der Firma AstraZeneca ab dem Frühjahr als AZD1222 getestet. In Russland begannen die Tests mit Gam-COVID-Vac („Sputnik V“).

Die chinesische Firme Sinopharm setzt bei den Impfstoffkandidaten BBIBP-CorV und CoronaVac auf die traditionelle Methode der Virusinaktivierung. Die Chinesen hatten den Vorteil, das Virus bereits frühzeitig kultivieren zu können. Der Impfstoff Ad5-nCoV von CanSino Biologics basiert wie AZD1222 und Sputnik V auf Adenoviren.

Bereits im Mai deutete sich an, dass die Impfstoffe erfolgreich sein würden. Als erste meldete Moderna, dass die Vakzine mRNA-1273 bei gesunden Probanden die Bildung von Antikörpern erzeugt hat. Ab Juli zeichnete sich ab, dass die Antikörper die Viren neutralisieren und damit Aussicht auf eine Schutzwirkung besteht. Im August überraschte die russische Regierung die Welt durch die vorzeitige Zulassung von „Sputnik V“, obwohl noch keine Daten aus einer Phase 3-Studie vorlagen. Die Skepsis der Experten und wohl auch der russischen Bevölkerung überwog, so dass die Impfungen nur schleppend in Gang kamen. Die Behörden mussten feststellen, dass ein Impfstoff nur erfolgreich sein kann, wenn er von der Bevölkerung akzeptiert wird.

Zu einer hohen Akzeptanz dürften die positiven Studienergebnisse der folgenden Monate beitragen. Dazu gehören die im September und Oktober veröffentlichten Daten zu älteren Probanden. Zur Überraschung der Experten erzielten die Impfstoffe auch bei älteren Menschen eine gute Immunantwort.

Die im November veröffentlichten Ergebnisse der Phase 3-Studie übertrafen dann die Erwartungen. Experten hatten mit einer Schutzwirkung von etwa 60 Prozent gerechnet, wie sie derzeit bei der Grippeimpfung in „guten“ Jahren erreicht wird. Die Schutzwirkungen der beiden mRNA-Impfstoffe lagen bei über 90 Prozent. Für Sputnik V wurde wenige Tage später eine gleich gute Wirkung gemeldet. Nur der englische Impfstoff erzielte mit 70 Prozent eine etwas niedrigere Schutzwirkung.

Ab November wurden einzelne Impfstoffe in arabischen Ländern zugelassen, im Dezember folgten Großbritannien, die USA und zum Schluss auch die Europäische Union. Bis zum 2. Januar haben weltweit bereits 9,98 Millionen Menschen die erste Dosis des Impfstoffs erhalten, davon 4,5 Millionen in China, 2,79 Millionen in den USA und 1 Million in Großbritannien. In Deutschland waren es erst 188.553. In Israel liegt die Impfquote bereits bei 10 Prozent.

9. Dezember: Keine Herdenimmunität trotz Infektionsrate von 76 Prozent
17. März: Erste Impfstoff-Studie hat in den USA begonnen
22. April: PEI genehmigt erste klinische Prüfung eines SARS-CoV-2-Impf­stoffs in Deutschland
19. Mai: Erster Impfstoff erzeugt neutralisierende Antikörper in Phase-1-Studie
25. Mai: Impfstoff aus China besteht ersten klinischen Test
21. Juli: Adenovirus-basierte Impfstoffe erzeugen neutralisierende Antikörper
22. Juli: Impfstoffkandidat fördert Immunität gegen SARS-CoV-2 in Phase-1-Studien
11. August: Russland lässt Impfstoff gegen SARS-CoV-2 zu
5. September: Russische Forscher veröffentlichen erstmals wissenschaftliche Daten zu Sputnik-V-Impfstoff
30. September: Impfstoff erzeugt in Phase-1-Studie auch bei älteren Patienten neutralisierende Antikörper
19. Oktober: Impfstoff aus inaktivierten Viren in Phase-1-Studie auch bei älteren Menschen immunogen
9. November: Impfstoff von Biontech/Pfizer verhindert in Phase-3-Studie mehr als 90 Prozent der bestätigten Infektionen
16. November: Impfstoff von Moderna erreicht Schutzwirkung von 94,5 Prozent
23. November: Britischer Impfstoff erzielt in höherer Dosis schwächere Wirkung
25. November: Warum Sputnik V eine höhere Effektivität gegen SARS-CoV-2 erzielen könnte als AZD1222
9. Dezember: Impfstoff von Biontech/Pfizer erzielt schon früh Schutzwirkung – FDA hat keine Sicherheitsbedenken
15. Dezember: FDA bescheinigt Impfstoff von Moderna gute Wirkung und hohe Sicherheit
21. Dezember: Europäische Arzneimittelagentur gibt grünes Licht für ersten Impfstoff in der EU
© rme/aerzteblatt.de
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