COVID-19: Mathematiker suchen nach optimalen Therapiestrategien

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Boston – Eine Infektion mit SARS-CoV-2 kann unbemerkt verlaufen, sie kann aber auch innerhalb we­niger Tage zum Tod führen. Mathematiker stellen in den Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS 2021; DOI: 10.1073/pnas.2021642118) Modelle vor, die die Infektion berechenbar ma­chen und zeigen sollen, wann welche Medikamente den größten Nutzen haben.

In der medikamentösen Behandlung von COVID-19 ist trotz mehrerer vielversprechender Ansätze ein Durch­bruch ausgeblieben. Das Virustatikum Remdesivir, das in Laborexperimenten die Replikation des Virus zuverlässig verhindert, hat in klinischen Studien widersprüchliche Ergebnissen erzielt.

In den ersten Studien in China blieb die Wirkung aus, 2 US-Studien kamen zu günstigen Ergebnissen, was zur Zulassung in den USA und Europa führte. In einer Studie der Welt­gesund­heits­organi­sation (WHO) hat Remdesivir dann wieder enttäuscht.

Auch antientzündliche Wirkstoffe, die gegen Interleukin 6 gerichtet sind wie Tocilizumab und Siltuxi­mab, oder JAK1/2-Inhibitoren wie Barcitinib konnten nicht überzeugen, obwohl sie die überschießende Immunantwort blockieren, die die Prognose der Patienten verschlechtert. Auch für den Einsatz von An­tikoagulanzien, die die Mikrothromben in den Blutgefäßen verhindern oder entfernen sollen, wurde noch kein geeignetes Therapieschema gefunden.

Für Rakesh Jain von der Harvard Medical School in Boston und Mitarbeitern ist dies Grund genug, die Erkrankung systematisch zu untersuchen, um daraus Ideen für den gezielteren Einsatz der Medikamente zu entwickeln (die dann in klinischen Studien getestet werden müssten).

Das Modell geht vom Eintreffen der Viren in den Lungen aus. Dort kommt es zur Vermehrung der Viren in den Zellen. Sie wird vom Renin-Angiotensin-System beeinflusst, da der ACE2-Rezeptor die Eintritts­pforte in die Zellen ist. Die Replikation der Viren löst zunächst eine angeborene Immunantwort aus. Deren Akteure sind Makrophagen und neutrophile Granulozyten, die die Viren mit NETs („neutrophil extracellular traps“) einfangen und eine Immunreaktion auslösen, die von Interleukin 6 orchestriert wird.

Die angeborene Immunabwehr wird später von einer adaptiven Immunantwort abgelöst, deren zentrale Akteure die T-Zellen sind, die auch die Bildung der Antikörper durch die B-Zellen veranlassen. Zum Tod kommt es, wenn es nicht rechtzeitig gelingt, die Viren zu stoppen und diese nach Infektion der Endo­thel­­zellen überall im Körper die Bilddung von Mikrothromben provozieren, die die Durchblutung in den Organen zusammenbrechen lassen.

Bei einem jüngeren gesunden Patienten kommt es selten so weit. Jain führt dies auf die rechtzeitige Akti­vierung der T-Zellen zurück, die die Viruslast verringern. Dadurch werde verhindert, dass die Viren die Blut­gefäße angreifen und die angeborene Immunabwehr Amok laufe. Bei älteren Menschen mit Vorerkrank­ungen wie Diabetes, Adipositas oder hohem Blutdruck bestehe bereits vor der Infektion eine erhöhte Entzündungsreaktion im Körper.

Das Immunsystem reagiere dann mit einer vermehrten angeborenen Immunantwort, während die adaptive Immunantwort der T-Zellen abgeschwächt sei. Die erhöhte Anfälligkeit von Männern auf einen schweren Krankheitsverlauf führt Jain auf die geringe Bildung von TMPRSS2 bei Frauen zurück. Das Protein beschleunigt den Eintritt der Viren in die Zellen. Die Viren könnten sich deshalb in Männern besser vermeh­ren.

Jain schlägt aufgrund seiner Analysen bei älteren Patienten einen frühzeitigen Einsatz von Antikoagu­lanzien wie Heparin vor, am besten in Kombination mit Biologika gegen Interleukin 6 oder andere Checkpoint-Inhibitoren, die eine Überreaktion der angeborenen Immunantwort hemmen.

Immunsupprimiende Mittel wie Dexamethason sollten auf spätere Krankheitsstadien beschränkt sein. Dies entspreche den Erfahrungen aus der RECOVERY-Studie, in der Dexamethason die besten Ergebnisse in späten Stadien erzielte. Einen Einsatz von Steroiden im Frühstadium hält Jain für gefährlich, da dies die erwünschte Reaktion der T-Zellen bremsen würde.

Auch der Einsatz von Medikamenten, die das Renin-Angiotensin-System hemmen, könnte nach Ansicht von Jain bei älteren Patienten mit Vorerkrankungen sinnvoll sein, da diese Mittel eine abnormale Blutdruck­reaktion und eine zusätzliche Behinderung der Durchblutung verhindern könnten.

Die Modellüberlegungen von Jain dürften keinen unmittelbaren Einfluss auf ärztliche Entscheidungen haben. Sie könnten allerdings Anregungen für klinische Studien liefern. Dort muss sich zeigen, ob der Nutzen der Behandlung größer ist als die Risiken. Sinnvolle theoretische Konzepte scheitern in der Medizin häufig an nicht vorhergesehenen Komplikationen. © rme/aerzteblatt.de