szmtag Progerie: DNA-Editing verlängert Leben bei Mäusen
NewsMedizinProgerie: DNA-Editing verlängert Leben bei Mäusen
Als E-Mail versenden...
Auf facebook teilen...
Twittern...
Drucken...

Medizin

Progerie: DNA-Editing verlängert Leben bei Mäusen

Donnerstag, 21. Januar 2021

/Jürgen Fälchle, stock.adobe.com

Cambridge/Massachusetts – US-Forscher haben zunächst in Zellkulturen und dann bei Mäusen mit einem Genom-Editor die Punktmutation im LMNA-Gen repariert, die zum Hutchinson-Gilford-Syndrom (Progeria infantilis) führt. Laut dem Bericht in Nature (2021; DOI: 10.1038/s41586-020-03086-7) konnten nach einer einmaligen Behandlung die Zeichen der frühzeitigen Alterung aufgehalten und die Lebensdauer der Mäuse deutlich verlängert werden.

Das Hutchinson-Gilford-Syndrom ist die häufigste Form der Progerie. Die Kinder, die bei der Geburt noch unauffällig sind, zeigen ab dem 2. Lebensjahr Zeichen einer vorzeitigen Alterung mit Haarausfall, tiefen Hautfalten und einer Rückbildung des subkutanen Fettgewebes. Es kommt zu Wachstumsstörungen, Osteoporose und einer Arteriosklerose. Die Lebenserwartung der Kinder liegt nur bei 14 oder 15 Jahren.

Die Erkrankung ist Folge einer einzelnen Punktmutation im LMNA-Gen, die infolge eines Spleißdefekts zu einer verkürzten Version des Proteins Lamin A führt, das auch als Progerin bezeichnet wird. Dieser singu­läre Defekt macht die Erkrankung zu einem Kandidaten für ein Genom-Editing.

Versuche mit der „Genschere“ CRISPR/Cas9 haben bei Mäusen nur zu bescheidenen Ergebnissen geführt. Bei der Behandlung wurde die Produktion des toxischen Proteins Lamin A zwar gestoppt. Es kam jedoch zu Doppelstrangbrüchen der DNA und zu „off-target“-Veränderungen im Erbgut, die den Nutzen von CRISPR/Cas9 einschränken.

Inzwischen gibt es eine 2. Generation von Genom-Editoren, die die DNA nicht zerschneiden, sondern in der Lage sind, einzelne Mutationen zu reparieren. Beim Hutchinson-Gilford-Syndrom muss ein Thymin in ein Cytosin verwandelt werden. Nach der nächsten Zellteilung kommt es dann zum korrekten Basenpaar aus Cytosin und Guanin statt Thymin und Adenin.

Ein Team um David Liu vom Broad Institute in Cambridge/Massachusetts, der den notwendigen Basen­editor vor 5 Jahren entwickelt hat, hat die Methode zunächst an Zellkulturen mit Fibroblasten erprobt, die aus einer Gewebeprobe von betroffenen Kindern stammten. Der Gendefekt wurde in 87 bis 91 % der Zellen korrigiert. Die Zellen nutzten die korrigierte Version des Gens und produzierten das intakte Protein Lamin A. Eine weitere Untersuchung der Zellen ergab, dass es offenbar zu keinen „off-target“-Veränderungen im Genom kommt.

Im nächsten Schritt wurden transgene Mäuse behandelt, die dieselbe Mutation aufwiesen, die beim Men­schen zum Hutchinson-Gilford-Syndrom führt. Nach einer einmaligen Injektion wurden in verschiedenen Organen 20 bis 60 % der Gendefekte repariert.

Auch die Folgen der Erkrankung, etwa die vorzeitige Athero­sklerose der Aorta, wurden vermindert. Wurde die Behandlung am 14. Tag nach der Geburt durchge­führt, verlängerte sich die Lebenszeit der Mäuse von 7 Monaten auf 1,5 Jahre (bei einer normalen Lebenszeit der Mäuse von etwa 2 Jahren).

Da die Progerie beim Menschen meist frühzeitig erkannt wird, könnte die Behandlung auch bei Kindern mit dem Gendefekt wirksam sein. Die Forscher schreiben jedoch, dass vor einer ersten klinischen Studie noch weitere Grundlagenforschung betrieben werden müsse.

Für das Hutchinson-Gilford-Syndrom gab es lange keine Behandlungsmöglichkeit. Im November letzten Jahres wurde in den USA der Wirkstoff Lonafarnib zugelassen. Der Farnesyltransferase-Inhibitor verhindert die Akkumulation von Progerin in den Zellen. Die Behandlung mit Lonafarnib hat in den klinischen Studien die Überlebenszeit der Patienten um durchschnittlich 2,5 Jahre verlängert. © rme/aerzteblatt.de

Liebe Leserinnen und Leser,

diesen Artikel können Sie mit dem kostenfreien „Mein-DÄ-Zugang“ lesen.

Sind Sie schon registriert, geben Sie einfach Ihre Zugangsdaten ein.

Oder registrieren Sie sich kostenfrei, um exklusiv diesen Beitrag aufzurufen.

Loggen Sie sich auf Mein DÄ ein

E-Mail

Passwort


Mit der Registrierung in „Mein-DÄ“ profitieren Sie von folgenden Vorteilen:

Newsletter
Kostenfreie Newsletter mit täglichen Nachrichten aus Medizin und Politik oder aus bestimmten Fachgebieten
cme
Nehmen Sie an der zertifizierten Fortbildung teil
Merkfunktion
Erstellen Sie Merklisten mit Nachrichten, Artikeln und Videos
Kommentarfunktion und Foren
Kommentieren Sie Nachrichten, Artikel und Videos, nehmen Sie an Diskussionen in den Foren teil
Job-Mail
Erhalten Sie zu Ihrer Ärztestellen-Suche passende Jobs per E-Mail.

Leserkommentare

E-Mail
Passwort

Registrieren

Um Artikel, Nachrichten oder Blogs kommentieren zu können, müssen Sie registriert sein. Sind sie bereits für den Newsletter oder den Stellenmarkt registriert, können Sie sich hier direkt anmelden.

LNS
VG WortLNS
Anzeige

Fachgebiet

Stellenangebote

    Anzeige

    Weitere...

    Aktuelle Kommentare

    Archiv

    NEWSLETTER