Botulismus: „Trojanische Pferde“ sollen Todesfälle verhindern

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Winston-Salem und Boston – US-Forscher haben eine Behandlung entwickelt, die Lähmungen im Rahmen einer Lebensmittelvergiftung mit dem Botulinumtoxin verkürzen und Nebenwirkungen einer Botoxbehand­lung abschwächen könnten.

Die Behandlung nutzt harmlose Varianten des Botulinumtoxins, um sogenannte Nanobodys in die Nerven­zellen zu schleusen, die dort das echte Toxin neutralisieren. Dieser Ansatz von „trojanischen Pferden“ hat sich nach den Publikationen in Science Translational Medicine (2020; DOI: 10.11.26/scitranslmed.abd7798 und DOI: 10.1126/scitranslmed.aaz.4197) in verschiedenen Tierexperi­menten als effektiv erwiesen.

Mit einer letalen Dosis von nur etwa 1 ng/kg Körpergewicht gehören die Toxine von Clostridium botulinum zu den gefährlichsten Nervengiften. Lebensmittelvergiftungen sind zwar selten geworden. Dem Robert-Koch-Institut (RKI) werden pro Jahr nur wenige Fälle (0 bis 24 Fälle) gemeldet. Auch der infantile Botu­lismus, bei dem der Darm von Säuglingen mit dem Bakterium Clostridium botulinum besiedelt wird, das die Toxine langfristig produziert, ist selten. Und der Inhalationsbotulismus, der über bioterroristische Anschläge erfolgen könnte, ist eher eine theoretische Gefahr.

Die Erkrankung ist jedoch schwer zu behandeln. Bisher müssen die Patienten auf Intensivstationen betreut und häufig künstlich beatmet werden, bis die Lähmungen langsam abklingen. Dies kann beim Botulismus mehrere Monate dauern. Eine Behandlung mit Antitoxinen gibt es bisher nicht, da die in Pferden erzeugten Antikörper nicht in die Nervenzellen gelangen, wo die Neurotoxine ihre Wirkung entfalten. Die Behandlung mit Pferdeseren ist nur wirksam, wenn sie vor Eintreten der Symptome durchgeführt wird.

Eine im Jahr 2010 von Konstantin Ichtchenko an der New York University konzipierte Strategie hat sich jetzt im Tierversuch als wirksam erwiesen. Ichtchenko schlug vor, den Antikörper an eine atoxische Version des Giftes zu koppeln. Die atoxische Version des Giftes wäre das „trojanische Pferd“, das die Antikörper in die Zellen transportiert. Die Aufnahme in die Nervenzelle erfolgt nach Bindung des Toxins an der präsy­nap­tischen Membran über Vesikeln (rezeptorvermittelte Endozytose). In der Nervenzelle würde der Anti­körper dann die Giftwirkung des echten Toxins stoppen.

2 Teams um Patrick McNutt vom Wake Forest Institute of Regenerative Medicine in Winston-Salem/North Carolina und Ming Dong vom Boston Children's Hospital in Boston haben die Strategie des „trojanischen Pferdes“ jetzt in die Tat umgesetzt. Beide Teams mussten dazu zunächst eine atoxische Version des Botuli­numtoxins entwickeln.

Dies gelang durch mehrere Punktmutationen, die die Enzymwirkung des Toxins aufhoben. Dadurch wurde verhindert, dass das Toxin Bestandteile in der Zelle zerstört und die Freisetzung von Acetylcholin verhin­dert. Die ausbleibende Freisetzung von Acetylcholin erklärt die Lähmungen, die die gesamte Muskulatur einschließlich der Atmung lahmlegen.

Im zweiten Schritt musste ein Antikörper gefunden werden, der zusammen mit dem atoxischen Toxin von der Zelle aufgenommen wird. Die Forscher entschieden sich für einen sogenannten Nanobody, einer verkleinerten Version eines Antikörpers, der bei kamelartigen Tieren vorkommt.

Das von der Arbeitsgruppe Dong entwickelte Antitoxin verkürzte bei Mäusen die Dauer einer Muskelläh­mung auf wenige Stunden. Die Tiere überlebten eine ansonsten tödliche Dosis des Botulinumtoxins. Es gelang den Forschern sogar, 2 unterschiedliche Nanobodys gleichzeitig in die Zellen zu schleusen. Das Team Patrick McNutt hat neben Mäusen auch Meerschweinchen und nichtmenschliche Primaten erfolgreich behandelt.

Die Behandlung käme nicht nur bei Vergiftungen infrage. Auch die Nebenwirkungen von Botoxinjektionen könnten abgeschwächt werden. Bisher mussten die Patienten bei einer versehentlichen Überdosierung mehrere Monate warten, bis das Toxin von den Nervenzellen abgebaut wurde und sich die Lähmungen von allein zurückgebildet haben.

In Zukunft könnte es ein sofort wirksames Gegenmittel geben. Die „trojanischen Pferde“ könnten auch genutzt werden, um andere Medikamente in die Nervenzellen einzubringen. Der nächste Schritt dürften vorsichtige klinische Studien sein. Die Forscher haben zu diesem Zweck bereits die Firma CytoDel gegründet. © rme/aerzteblatt.de