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Medizin

SARS-CoV-2: Bei abwehrgeschwächten Patienten verändert sich das Virus schneller

Montag, 8. Februar 2021

/Maksim Kabakou, stock.adobe.com

Cambridge/England und Pittsburgh – Bei immungeschwächten Patienten verlaufen Virusinfektionen häufig chronisch. Serielle Genomanalysen an einem COVID-19-Patienten in Nature (2021; DOI: 10.1038/s41586-021-03291-y) zeigen, wie sich das Virus durch Mutationen dem Zugriff der Antikörper und einer Serumtherapie entzog.

Die Infektiosität wurde dabei durch eine 2. genetische Veränderung erhalten, bei der es sich nach einer Studie aus Science (2021; DOI: 10.1126/science.abf6950) nicht zufällig um eine Deletion handelte.

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Am Addenbrooke’s Hospital in Cambridge wurde ein über 70-jähriger Mann behandelt, der an COVID-19 erkrankt war. Der Patient litt an einem MALT-Lymphom ("Mucosa Associated Lymphoid Tissue“), das zuvor mit Vincristin, Prednisolon, Cyclophosphamid und Rituximab behandelt worden war.

Die Immun­schwäche durch die Erkrankung und die Behandlung dürfte nach Ansicht von Ravindra Gupta von der Universität Cambridge dazu beigetragen haben, dass die Infektion chronisch verlief. Das Immun­system des Patienten war aus eigener Kraft nicht in der Lage, die Viren zu eliminieren.

Der Patient wurde zu Beginn 2 Mal ohne Erfolg mit Remdesivir behandelt. Später erhielt er 2 Mal das Plasma von rekonvaleszenten Patienten, was auch als Serumtherapie bezeichnet wird. Die Infektion konnte dadurch nicht überwunden werden. Nach einem letzten Therapieversuch mit Remdesivir und einer erneuten Serumtherapie starb er nach 102 Tagen an COVID-19. Während dieser Zeit haben die Mediziner das Genom von SARS-CoV-2 nicht weniger als 23 Mal sequenzieren lassen.

Die Auswertungen der Gendaten zeigen, dass das Virus im Verlauf der Behandlung sein genetisches Make-up stark verändert hat. Die größten Entwicklungen traten nach den ersten beiden Serumtherapien auf. Die gespendeten Antikörper konnten viele, aber nicht alle Viren beseitigen. Einige Mutanten, die sich zu dieser Zeit bereits gebildet haben mussten, überlebten den Angriff der Antikörper und konnten sich danach leichter ausbreiten. Es kam zur Selektion einer Variante, die durch die Deletion 69/70 und durch die Mutation D796H im Spikeprotein gekennzeichnet war.

Der Anteil dieser Variante ging im weiteren Verlauf der Infektion zwar wieder zurück (was auf eine verminderte evolutionäre Fitness hindeutet). Nach der letzten Serumtherapie und Behandlung mit Rem­desi­vir breitete sie sich jedoch erneut aus und am Ende hat sie das Infektionsgeschehen beherrscht.

Die Forscher haben die Auswirkungen der Deletion und der Mutation im Labor an Lentiviren untersucht, die mit den einzelnen genetischen Veränderungen ausgestattet wurden. Dabei stellte sich heraus, dass die Mutation D796H für das Immunescape verantwortlich war: Die Antikörper konnten das Virus nicht mehr so gut an der Rezeptorbindungsstelle fassen und damit eine Infektion von Zellen nicht mehr verhindern.

Gupta vermutet, dass die Mutation D796H die Bindungsfähigkeit des Virus herabgesetzt hat. Dieser Mangel wurde durch die Deletion 69/70 wieder ausgeglichen. Diese Deletion verdoppelte in den Labor­experimenten die Infektiosität der Laborviren. Eine solche doppelte Veränderung ist laut Gupta typisch für Viren. Zuerst komme es zu einer Escapemutation, die das Virus für das Immunsystem unsichtbar mache. Damit es weiterhin infektiös bleibe, sei eine 2. genetische Veränderung notwendig.

Dass diese 2. kompensatorische Veränderung aus einer Deletion besteht, ist nach Ansicht von Paul Duprex von der Universität Pittsburgh kein Zufall. Coronaviren mutieren seltener als andere Viren, weil die RNA-abhängige RNA-Polymerase, die die Gene bei der Replikation verdoppelt, Punktmutationen erken­nen und korrigieren kann. Der Korrekturmechanismus greift allerdings nicht, wenn es zu Deletio­nen, also den Verlust einzelner Basenpaare kommt.

Größere Deletionen führen zu defekten Viren. Kleinere Deletionen übersteht das Virus. Wenn sie sich in der Nähe der Rezeptorbindungsstellen befinden, können sie die Infektiosität verändern. Die meisten Deletionen dürften die Infektiosität herabsetzen, einige scheinen sie jedoch zu verstärken.

Duprex berichtet ebenfalls über einen immungeschwächten Patienten, der über 74 Tage mit SARS-CoV-2 infiziert war, bevor er an COVID-19 starb. Der Patient wurde ebenfalls mit Remdesivir behandelt und erhielt 2 Mal eine Serumtherapie. Die Genomanalyse ergab, dass es zu der gleichen Deletion 69/70 gekommen war wie beim britischen Patienten.

Auch die britische Variante B.1.1.7 enthält (neben einer Deletion 144/145) die Deletion 69/70, ebenso der „Mink Cluster 5“, der in Dänemark eine Epidemie unter Nerzen ausgelöst hatte. Bei der südafrika­nischen Variante B.1.135 ist es an anderer Stelle (242/244) zu einer Deletion gekommen. Eine Analyse der auf dem Server GISAID gespeicherten Genomdaten ergab, dass es insgesamt 4 verschiedene Gruppen von Deletionen gibt, die die Rezeptorbindungsstelle verändern und damit die Infektiosität des Virus erhöhen könnten. Dies könnte nach Einschätzung von Duprex auf Dauer die Wirksamkeit der Impfstoffe gefährden.

Bei den beiden Patienten scheint die Serumtherapie die Selektion der resistenten Viren gefördert zu haben. Die britischen Forscher halten die Serumtherapie bei immunsupprimierten Patienten deshalb für riskant. Es gebe zwar keine Hinweise, dass die Variante B.1.1.7 bei ihrem Patienten entstanden sei. Die langen Infektionszeiten bei immunsupprimierten Patienten würden jedoch dazu führen, dass sich Muta­tionen häufen. Wenn dann eine Serumtherapie durchgeführt werde, könnten resistente Viren selektio­niert werden.

Gupta rät deshalb, die Serumtherapie bei immunsupprimierten Patienten nur unter höchsten Sicherheits­vorkehrungen durchzuführen. Die Patienten müssten in Einzelzimmern isoliert werden mit strengen Vorsichtsmaßnahmen zur Infektionskontrolle. © rme/aerzteblatt.de

Kommentare

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Avatar #40383
Baehre
am Montag, 8. Februar 2021, 22:24

Gute Forschung

Respekt vor den UK-Wissenschsftlern, die bei der Corona-Forschung immer eine Nasenlänge voraus sind!
Avatar #106024
Mabued
am Montag, 8. Februar 2021, 19:08

mein-wille

Es ist doch kein Wunder, dass in Altenheimen so viele SARS-CoV-2-positive Menschen versterben – und das sogar ohne COVID-19 Symptome. Immer wieder Einweisungen wegen hohem Fieber bei Trinkschwäche und Antibiotikatherapie bei Cortison-Dauermedikation … und dann plötzlich positiv getestet. Die nächste Exsikkose mit Bewusstlosigkeit bei schlechter Versorgung in Einzelzimmerisolation ist vorprogrammiert. Zum Glück muss man jetzt bei Rücksprache mit Bevollmächtigten in solchen Fällen kaum mehr Transporte zu weit entfernten Kliniken durchführen, die SARS-CoV-2-pos. Patienten überhaupt noch aufnehmen können. Die alten und extrem geschwächten Menschen wollen und können in dieser Pandemie nicht mehr für ein Weiterleben kämpfen. Hoffentlich haben wir uns alle für diese Situation mit einer verbindlichen Patientenverfügung und einem durchsetzungsfähigen Bevollmächtigten vorbereitet.
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