NewsMedizinANCA-assoziierte Vaskulitis: Blockade des Komplement-5a-­Rezeptors kann Steroide (weitgehend) ersetzen
Als E-Mail versenden...
Auf facebook teilen...
Twittern...
Drucken...

Medizin

ANCA-assoziierte Vaskulitis: Blockade des Komplement-5a-­Rezeptors kann Steroide (weitgehend) ersetzen

Dienstag, 30. März 2021

Granulozyten/ picturealliance, Gladden W. Willis

Cambridge/England – Die Behandlung mit Avacopan, einem neuartigen Komplement-5a-Rezeptor-Inhibitor, hat in einer Phase-3-Studie bei Patienten mit ANCA-assoziierter Vaskulitis, einer seltenen aber folgenschweren Autoimmunerkrankung, genauso häufig eine Remission erzielt wie eine Steroidbehand­lung.

Ein erneutes Aufflammen der Erkrankung konnte nach den jetzt im New England Journal of Medicine (2021; DOI: 10.1056/NEJMoa2023386) publizierten Ergebnissen sogar häufiger verhindert werden als unter der Steroidbehandlung. Avacopan vermeidet zudem die unerwünschten Begleiterscheinungen der Steroide.

Ursache und Pathogenese der ANCA-assoziierten Vaskulitis sind nur unvollständig bekannt. Die anti­neutrophilen zytoplasmatischen Antikörper (ANCA) sind gegen Enzyme in den neutrophilen Granulozyten gerichtet. Die Granulozyten greifen dann die Wände der mittleren und kleinen Blutgefäße an.

Dies kann unterschiedliche Auswirkungen haben. Bei einigen Patienten kommt es zur Granulombildung in den Gefäßwänden. Geschädigt werden vor allem die Atemwege und die Nierenkörperchen (Glome­rulo­­nephritis). Diese Erkrankungsvariante wurde früher als Morbus Wegener bezeichnet. Bei anderen Pati­enten dominieren eosinophile Granulozyten das Entzündungsgeschehen in den Granulomen. Bei diesem ehemals Churg-Strauss-Syndrom genannten Krankheitsbild leiden die Patienten unter starken asthma­artigen Beschwerden. Die Granulome können jedoch auch fehlen wie bei der mikroskopischen Polyan­giitis, der dritten Variante der ANCA-assoziierten Vaskulitis.

Gemeinsamer Nenner alle Formen ist nicht nur das Auftreten der ANCA im Blut. Die Autoimmunreaktion ist auch gekennzeichnet von einer Aktivierung des alternativen Komplementsystems. Hier greift der neue Wirkstoff Avacopan an, der den Rezeptor für die Komplementkomponente C5 blockiert. Dadurch wird die Chemotaxis der neutrophilen Granulozyten und deren Eindringen in die Wand der kleinen Blutgefäße verhindert.

Avacopan hat zunächst im Mausmodell die Entwicklung einer ANCA-induzierten Glomerulonephritis verhindert und später in einer Phase-2-Studie eine steroidsparende Wirkung erzielt. In der Phase-3-Studie ADVOCATE wurde untersucht, ob die Patienten bei einer Behandlung mit Avacopan ganz auf Steroide verzichten können.

An der internationalen Studie (mit deutscher Beteiligung) nahmen 331 Patienten mit ANCA-assoziierter Vaskulitis teil. Bei 2/3 war die Erkrankung neu diagnostiziert worden, das andere 1/3 hatte ein Rezidiv erlitten. Die Patienten wurden zu gleichen Teilen auf eine Behandlung mit Avacopan oder Prednison randomisiert. Das Steroid wurde wie üblich anfangs in einer hohen Dosis gegeben, die dann langsam reduziert wurde. In beiden Gruppen wurden die Patienten zusätzlich mit Cyclophosphamid (gefolgt von Azathioprin) oder mit Rituximab behandelt.

Die Studie hatte 2 primäre Endpunkte. Der 1. primäre Endpunkt war die Induktion einer Remission innerhalb der ersten 26 Wochen der Behandlung. Gefordert wurde ein „Birmingham Vasculitis Activity Score“ von 0 auf einer Skala von 0 bis 63 Punkten, wobei ein höherer Score ein schlechteres Ergebnis anzeigt. In der Avacopangruppe erreichten 120 von 166 Patienten (72,3 %) eine Remission gegenüber 115 von 164 Patienten (70,1 %) in der Prednisongruppe.

Die statistisch adjustierte Differenz von 3,4 %punkten war nach den Berechnungen David Jayne, Universität Cambridge/England, und Mitarbeitern mit einem 95-%-Konfidenzintervall von minus 6,0 bis plus 12,8 Prozentpunkten zwar nicht signifikant, so dass kein sicherer Vorteil von Avacopan nachgewie­sen wurde. Da das 95-%-Konfidenzintervall die Grenze der Non-Inferiorität von 20 Prozent­punkten nicht über­schritt, ist jedoch unwahrscheinlich, dass ein Nachteil von Avacopan übersehen wurde. Die Behandlung mit Avacopan kann deshalb als vollwertige Alternative zur Steroidbehandlung betrachtet werden.

Im 2. primären Endpunkt war sogar ein Vorteil erkennbar: In der Avacopangruppe befanden sich nach 52 Wochen noch 109 von 166 Patienten (65,7 %) in Remission gegenüber nur 90 von 164 Patienten (54,9 %) in der Prednisongruppe. Hier war der adjustierte Unterschied von 12,5 Prozentpunkten mit einem 95-%-Konfidenzintervall von 2,6 bis 22,3 Prozentpunkten signifikant, so dass das Kriterium einer Überlegen­heit erfüllt war.

Der wichtigste Vorteil besteht jedoch darin, dass die Nebenwirkungen der Steroide vermieden werden. Die Patienten kamen zwar in der Avacopangruppe nicht völlig ohne Kortison aus. 3/4 hatten es in der Screeningsphase zu Beginn der Studie erhalten. Auch als Notfallmittel bei einem erneuten Schub war die Gabe erlaubt.

Die Gesamtdosis war mit 1.349 mg Prednisonäquivalenten (entsprechend 4 mg pro Patient und Tag) in der Avacopan-Gruppe jedoch deutlich niedriger als in der Prednison-Gruppe (3.655 mg Prednison­äquivalente entsprechend 12 mg pro Patient und Tag), was sich auf den „Glucocorticoid Toxicity Index“ auswirkte, der Veränderungen des Körpergewichts, der Glukosetoleranz, des Blutdrucks, der Lipide, der Myopathie, der neuropsychiatrischen Merkmale und der Häufigkeit von Infektionen bewertet.

Der Index, der einen ungünstigen Maximalwert von 410 Punkten annehmen kann, lag in der Avacopan­gruppe nach 26 Wochen bei 39,7 Punkten gegenüber 56,6 Punkten in der Prednisongruppe (Differenz 16,8 Punkte; 8,0 bis 25,6 Punkte).

Dies dürfte zu der insgesamt besseren Verträglichkeit von Avacopan beigetragen haben. Schwerwie­gende unerwünschte Ereignisse (mit Ausnahme einer sich verschlechternden Vaskulitis) traten bei 37,3 % der Patienten auf gegenüber 39,0 % der Patienten in der Prednisongruppe.

In der Avacopangruppe gab es 2 Todesfälle (aufgrund einer Verschlechterung von Vaskulitis oder einer Lungenentzündung). In der Prednisongruppe starben 4 Patienten (generalisierte Pilzinfektion, infek­tiöser Pleuraerguss, akuter Myokardinfarkt und Tod unbekannter Ursache).

Der Hersteller hat in den USA die Zulassung beantragt. Eine Entscheidung der FDA soll bis zum 7. Juli fallen. © rme/aerzteblatt.de

Liebe Leserinnen und Leser,

diesen Artikel können Sie mit dem kostenfreien „Mein-DÄ-Zugang“ lesen.

Sind Sie schon registriert, geben Sie einfach Ihre Zugangsdaten ein.

Oder registrieren Sie sich kostenfrei, um exklusiv diesen Beitrag aufzurufen.

Loggen Sie sich auf Mein DÄ ein

E-Mail

Passwort


Mit der Registrierung in „Mein-DÄ“ profitieren Sie von folgenden Vorteilen:

Newsletter
Kostenfreie Newsletter mit täglichen Nachrichten aus Medizin und Politik oder aus bestimmten Fachgebieten
cme
Nehmen Sie an der zertifizierten Fortbildung teil
Merkfunktion
Erstellen Sie Merklisten mit Nachrichten, Artikeln und Videos
Kommentarfunktion und Foren
Kommentieren Sie Nachrichten, Artikel und Videos, nehmen Sie an Diskussionen in den Foren teil
Job-Mail
Erhalten Sie zu Ihrer Ärztestellen-Suche passende Jobs per E-Mail.

Leserkommentare

E-Mail
Passwort

Registrieren

Um Artikel, Nachrichten oder Blogs kommentieren zu können, müssen Sie registriert sein. Sind sie bereits für den Newsletter oder den Stellenmarkt registriert, können Sie sich hier direkt anmelden.

LNS
VG WortLNS
Anzeige

Fachgebiet

Stellenangebote

    Anzeige

    Weitere...

    Aktuelle Kommentare

    Archiv

    NEWSLETTER