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Medizin

COVID-19: Wann erzielt Tocilizumab die beste Wirkung?

Freitag, 26. Februar 2021

/felipecaparros, stock.adobe.com

London und Houston – Der Erfolg einer Behandlung mit Interleukin-6-Inhibitoren wie Tocilizumab könnte vom Zeitpunkt der Behandlung und der Kombination mit anderen Medikamenten abhängen. Dies zeigen die unterschiedlichen Ergebnisse der REMAP-CAP-Studie und der COVACTA-Studie, die jetzt ab­schließend im New England Journal of Medicine (NEJM 2021; DOI: 10.1056/NEJMoa2100433 und DOI: 10.1056/NEJMoa2028700) publiziert wurden.

Der Verlauf von COVID-19 wird in der Anfangsphase von einer hohen Virusreplikation bestimmt, später kann es – häufig trotz zurückgehender Virusmengen – zu einer überschießenden Reaktion des angebo­renen Immunsystems kommen. Eine der zentralen Signalsubstanzen (Zytokine) ist das von Makrophagen gebildete Interleukin 6, das bei den Patienten einen „Zytokin-Sturm“ auslösen kann.

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Für diese Fälle gibt es seit längerem ein Gegenmittel: Der Interleukin-6-Rezeptor-Antagonist Tocilizu­mab, der ursprünglich zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis entwickelt wurde, hat auch in der Be­handlung eines Zytokin-Freisetzungssyndroms bewährt.

Viele Kliniken haben deshalb zu Beginn der COVID-19-Epidemie – noch vor Abschluss der klinischen Stu­dien – begonnen, Tocilizumab bei COVID-19-Patienten einzusetzen. Die randomisierten Studien ha­ben die Erwartungen dann nicht immer erfüllt. Ein erster Rückschlag waren die Ergebnisse der COVACTA-Studie, die der Hersteller Ende Juli letzten Jahres bekannt gab.

An der Studie hatten 452 hospitalisierte Patienten mit schwerer COVID-19 teilgenommen, die im Ver­hält­­nis 2 zu 1 auf eine Behandlung mit Tocilizumab oder Placebo randomisiert wurden. Zu den Ein­schluss­kriterien gehörte eine schwere Pneumonie, die zu einem Abfall der Sauerstoffsättigung auf unter 93 % (oder ein PaO2/FiO2 von unter 300 mmHg) geführt hatte. 1/3 der Patienten wurde bereits mecha­nisch beatmet. Ein deutlicher Anstieg der Interleukin 6-Werte auf im Mittel etwa 200 ng/l (Normalwert unter 15 ng/l) hatte angezeigt, dass ein „Zytokin-Sturm“ bereits eingesetzt hatte.

Trotz dieser für den Behandlungserfolg günstigen Voraussetzungen, waren die Ergebnisse bescheiden. Der klinische Zustand der Patienten verbesserte sich nur nicht-signifikant um 1,0 Punkte (95-%-Konfi­denzintervall 0 bis 2,5 Punkte) auf einer 7-Punkte-Skala. Zwar konnten mehr Patienten, die zu Beginn noch nicht auf der Intensivstation waren, auf der Normalstation bleiben und die Dauer der Klinik­behandlung wurde median von 28 auf 20 Tage verkürzt. Die Sterberate konnte jedoch nicht gesenkt werden. Nach 28 Tagen waren sogar tendenziell mehr Patienten aus der Tocilizumab-Gruppe gestorben (19,7 versus 19,4 %).

Vor allem wegen der fehlenden Verbesserung der Prognose wurden die Ergebnisse damals als Enttäusch­ung aufgenommen. Inzwischen zieht das Team um Ivan Rosas vom Baylor College of Medicine in Houston ein positiveres Fazit. Immerhin habe die Behandlung mit Tocilizumab einige Patienten davor bewahrt, mechanisch beatmet zu werden, meint Rosas jetzt in der Pressemitteilung. Auch die Reduzie­rung der Krankenhaustage sei ein wichtiger Erfolg für den Patienten und das Gesundheitssystem.

Eine wichtige Einschränkung und möglicherweise auch der Grund für die fehlende Senkung des Sterbe­risikos war, dass zum Zeitpunkt der COVACTA-Studie im ersten Halbjahr 2020 eine Behandlung mit Kortikosteroiden noch nicht üblich war. Sie gehört heute zum Standard, weil sie in der RECOVERY-Studie die Sterblichkeit signifikant gesenkt hat. Die Ergebnisse der RECOVERY-Studie wurden jedoch erst nach dem Abschluss der COVACTA-Studie bekannt, so dass dort nur eine Minderheit mit Steroiden behandelt wurde.

Merkwürdigerweise hatten die Patienten der Placebogruppe mit 28,5 versus 19,4 % deutlich häufiger Steroide erhalten als die Patienten der Tocilizumab-Gruppe. Der Chefredakteur des New England Journal of Medicine Eric Rubin führt dies im Editorial (2021; DOI: 10.1056/NEJMe2103108) darauf zurück, dass die Studie nach der Einmalgabe von Tocilizumab offen weiter geführt wurde und die Ärzte deshalb wussten, ob ihre Patienten Tocilizumab oder Placebo erhalten hatten. Dies könnte die weiteren Entscheidungen der Ärzte beeinflusst und damit die Ergebnisse verfälscht haben.

Ganz anders waren die Voraussetzungen bei der später begonnenen REMAP-CAP-Studie, in der bis Mitte November 353 Patienten auf eine Behandlung mit Tocilizumab, 48 Patienten auf eine Behandlung mit Sarilumab (das ebenfalls den Interleukin-6-Rezeptor blockiert) und 402 Patienten auf eine Kontroll­gruppe randomisiert wurden. Durch den späteren Beginn wurden über 80 % der Patienten mit Steroiden behandelt. Diese Tatsache könnte mit dafür verantwortlich sein, dass die Ergebnisse der REMAP-CAP-Studie günstiger waren als in der COVACTA-Studie.

Der 1. primäre Endpunkt der REMAP-CAP-Studie war die Zahl der Tage, an denen die Patienten ohne Atemunterstützung aus­kamen. Dies war in der Tocilizumab-Gruppe an median 10 Tagen und in der Sarilumab-Gruppe an median 11 Tagen der Fall gegenüber keinem einzigen Tag in der Kontrollgruppe. Das Team um Anthony Gordon vom Imperial College London ermittelte eine Odds Ratio von 1,64 für ein besseres Ergebnis mit Tocilizumab und von 1,76 für ein besseres Ergebnis mit Sarilumab. Die Vorteile waren mit einer statistischen Wahrscheinlichkeit von 99,9 % und 99,5 % signifikant.

Auch im 2. primären Endpunkt der Krankenhausmortalität erzielten die beiden Interleukin-6-Inhibitoren bessere Ergebnisse. In der Tocilizumab-Gruppe starben 28,0 % und in der Sarilumab-Gruppe 22 % der Patienten in den ersten 90 Tagen nach der Behandlung. In der Kontrollgruppe waren es dagegen 36 %. Die Differenz ergibt eine Number Needed to Treat von 12 Patienten, die mit einem der beiden Interleu­kin-6-Rezeptor-Inhibitoren behandelt werden müssen, um einem Patienten das Leben zu retten.

Gordon führt das gute Ergebnis der Studie auch darauf zurück, dass die Behandlung innerhalb von 24 Stunden nach Beginn der Atemunterstützung begonnen wurde. Dies weise auf ein potenzielles frühes Fenster für die Behandlung hin, in dem möglicherweise der größte Nutzen erzielt werde, meint Gordon.

Die Ergebnisse der REMAP-CAP-Studie wurden inzwischen durch die in medRxiv (2021; DOI: 10.1101/2021.02.11.21249258) vorveröffentlichten Ergebnisse der RECOVERY-Studie unterstützt. Im Rahmen dieser Studie, die seit März letzten Jahres rund ein Dutzend verschiedener Therapieansätze untersucht, wurden 4.116 Patienten auf eine Behandlung mit Tocilizumab oder auf eine Kontrollgruppe randomisiert. Auch in dieser Studie erhielten 82 % der Patienten Steroide.

Die Ergebnisse waren denen der REMAP-CAP-Studie sehr ähnlich. In der Tocilizumab-Gruppe starben 29 % der Patienten gegenüber 33 % in der Kontroll­gruppe. Dies ergibt eine Number Needed to Treat von 25. Die Rate Ratio von 0,86 war mit einem 95-%-Konfidenzintervall von 0,77 bis 0,96 signifikant. Eine Subgruppen-Analyse der RECOVERY-Studie ergab, dass Tocilizumab vermutlich die Wirkung der Steroide verstärkt hat.

Für die kommenden Wochen werden Ergebnisse aus der REMDACTA-Studie des Herstellers erwartet. Die Studie hat 650 COVID-19-Patienten, die bereits einen Sauerstoffbedarf von 6 l/min hatten, auf eine Behandlung mit Tocilizumab oder auf eine Kombination von Tocilizumab mit Remdesivir randomisiert. Endpunkt der Studie war die Bereitschaft der Ärzte, den Patienten aus der Klinik zu entlassen („ready for discharge“). Die Sterblichkeit gehört zu den sekundären Endpunkten der Studie.

Es ist also möglich, dass sich die Empfehlungen weiter verändern werden. Nach Ansicht des Editoria­listen Rubin steht derzeit nur fest, dass Interleukin-6-Inhibitoren unter bestimmten Umständen von Nutzen sind. Wann sie am besten eingesetzt werden sollten, sei jedoch weiterhin unklar. © rme/aerzteblatt.de

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