EMA: Risdiplam zur Behandlung der spinalen Muskelatrophie vor der Zulassung

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Amsterdam – Die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) hat grünes Licht für die Zulassung des Wirkstoffs Risdiplam gegeben, der erstmals eine orale Behandlung der spinalen Muskelatrophie (SMA) ermöglicht, einer seltenen angeborenen Erkrankung, die durch den Untergang von Motoneuronen zu einem Muskelschwund führt, der die Lebenserwartung der Kinder deutlich einschränken kann.

Die Ergebnisse von einer der beiden für die Zulassung maßgeblichen Studien wurde im New England Journal of Medicine (2021; DOI: 10.1056/NEJMoa2009965) veröffentlicht.

Die spinale Muskelatrophie ist eine seltene autosomal rezessive neuromuskuläre Erkrankung, die durch Deletionen oder Mutationen des SMN1-Gens („survival motor neuron 1“) verursacht wird, was zur unzu­reichenden Produktion des SMN-Proteins führt. Ohne SMN kommt es zum Absterben der Motoneurone, die Nervenimpulse vom Gehirn zur Umschaltstation im Rückenmark leiten.

Das Absterben kann durch die Produktion des SMN1 durch ein zweites Gen, SMN2, verhindert werden. Das in SMN2 kodierte SMN-Protein ist allerdings verkürzt, weil beim Spleißen das Exon 7 ausgelassen wird. Die Ausprägung der Erkrankung hängt von der Zahl der SMN2-Genkopien ab.

Kinder ohne eine einzige SMN2-Kopie sterben vor der Geburt. Stehen nur 1 oder 2 Kopien zur Verfügung kommt es zur akuten infantilen SMA I vom Typ Werdnig-Hoffmann. Die Kinder entwickeln in den ersten Lebensmonaten eine Muskelschwäche („Floppy-Baby-Syndrom“). Sie lernen nie, ohne Unterstützung zu sitzen, sind aufgrund von Schluckstörungen schon bald auf eine Sondenernährung angewiesen und sterben unbehandelt in der Regel in den ersten beiden Lebensjahren an den Folgen der geschwächten Atemmuskulatur.

Wenn die Kinder mehrere SMN2-Kopien besitzen, ist der Muskelschwund deutlich abgeschwächt. Bei der chronischen infantilen SMA II vom Typ Dubowitz lernen sie zu sitzen, sind aber zum Gehen in der Regel zu schwach. Die Erkrankung beginnt meist im ersten Lebensjahr. Die Lebenserwartung ist eingeschränkt. Bei der juvenilen SMA III vom Typ Kugelberg-Welander können die Kinder ohne Hilfe gehen, die Lebens­erwartung ist nicht deutlich reduziert. Die adulte SMA IV beginnt erst im Erwachsenenalter und schränkt die Lebenserwartung nicht wesentlich ein.

Risdiplam kann den Spleißfehler im Gen SMN2 teilweise korrigieren. Es steigert dadurch die Produktion eines funktionalen SMN-Proteins. Der Untergang der Motoneurone kann dadurch zumindest verlangsamt werden. Der Hersteller untersucht die Wirksamkeit des Spleiß-Modifizierers derzeit in mehreren klini­schen Studien.

Am ersten Teil der FIREFISH-Studie, deren erste Ergebnisse jetzt publiziert wurden, nahmen 21 Säug­linge mit SMA I teil. Die tägliche Behandlung wurde im Alter von durchschnittlich 6,7 Monaten in 2 verschiedenen Dosierungen begonnen. 4 Kinder erhielten eine niedrige Risdiplamdosierung von 0,08 mg/kg/Tag, die übrigen 17 Kinder wurden mit der höheren Risdiplamdosierung von 0,2 mg/kg/Tag behandelt. Der primäre Endpunkt war die Entwicklung der SMN-Konzentration im Blut.

Wie Giovanni Baranello vom University College London und Mitarbeiter berichten, konnte die Konzen­tration des SMN-Proteins unter der niedrigen Risdiplamdosierung von 1,31 auf 3,05 ng/ml und in der hohen Risdiplamdosierung von 2,54 auf 5,66 ng/ml gesteigert werden.

Zu Studienbeginn war keiner der Säuglinge in der Lage, ohne Unterstützung zu sitzen. Nach 12 Monaten Behandlung waren 7 Säuglinge, die mit der höheren Risdiplamdosierung behandelt wurden, in der Lage, 5 Sekunden ohne Unterstützung zu sitzen. Von den Säuglingen, die die niedrige Risdiplamdosierung erhalten hatten, war keines dazu in der Lage. Außerdem waren 9 der 17 Kinder der Hochdosisgruppe in der Lage, im aufrechter Haltung ihren Kopf eigenständig zu halten. 1 Säugling war in der Lage, in stehen­der Haltung das Körpergewicht zu tragen.

In beiden Gruppen waren alle Säuglinge nach 12 Monaten weiter in der Lage, eigenständig zu schlucken, und 18 der 21 Säuglinge konnten oral (teilweise mit Sonde) gefüttert werden. Insgesamt 19 Kinder kamen ohne permanente Beatmung aus. Bisher sind 4 Säuglinge an den Folgen von respirato­rischen Komplikationen der Erkrankung gestorben.

Wegen der besseren Wirkung wurde die höhere Risdiplamdosis für den 2. Teil der Studie ausgewählt, die derzeit die längerfristige Wirkung und Sicherheit der Behandlung untersucht.

Die Wirksamkeit bei der SMA II und III wird derzeit in der SUNFISH-Studie untersucht. An der Studie nehmen weltweit 231 Kinder und Erwachsene im Alter 2 bis 25 Jahren teil (deutsche Beteiligung Universität Freiburg). Die Studie ist ebenfalls in 2 Abschnitte aufgeteilt. Im ersten Abschnitt wurden 51 Kinder über 24 Monate behandelt. Auch ging es in erster Linie um die Ermittlung der günstigsten Dosis. Ein zweiter primärer Endpunkt waren die Auswirkungen auf die Fein- und Grobmotorik, die im „Total Motor Function Measure 32" (MFM-32) bestimmt wurden.

Erste Ergebnisse wurden im Juni letzten Jahres auf der virtuellen „Cure SMA Annual Conference“ vorgestellt. Laut einer Pressemitteilung des Herstellers steigerte Risdiplam die Konzentration des SMN-Proteins im Blut, was zu einer Verbesserung der Motorik führte. Der MFM-32 stieg im Durchschnitt um 3,99 Punkte an, was bei einem 95-%-Konfidenzintervall von 2,34 bis 5,65 Punkten eine signifikante Verbesserung war. Selbst kleine Veränderungen der Motorik können zu bedeutenden Vorteilen im täglichen Leben führen, hieß es in der Pressemitteilung.

Die häufigsten unerwünschten Ereignisse in der Studie waren Infektionen der oberen Atemwege (13 %), Kopfschmerzen (12 %), Fieber (8 %), Durchfall (8 %), Nasopharyngitis (7 %) und Übelkeit (7 %).

Die Zwischenergebnisse der beiden Studien haben die Arzneimittelagenturen überzeugt. In den USA wurde Risdiplam bereits im August letzten Jahres zur Behandlung von Kindern und Erwachsenen mit einer SMA I bis III zugelassen. Die europäische EMA empfiehlt jetzt die Zulassung für Patienten mit SMA I bis III, die nur über 1 bis 4 Kopien des SMA2-Gens verfügen.

Die endgültige Entscheidung liegt bei der Europäischen Kommission, die jedoch in der Regel das Votum der EMA umsetzt. Die Zulassung soll an die Durchführung einer prospektiven Langzeitstudie geknüpft werden, die den weiteren Krankheitsverlauf der Patienten beobachten soll.

Risdiplam ist nach dem Antisensemittel Nusinersen, das wie Risdiplam den Spleißdefekt korrigiert, und der Gentherapie Onasemnogen-Abeparvovec, das mithilfe eines Virus ein intaktes SMN-Gen in Zellen der Patienten schleust, bereits das dritte Medikament zur Behandlung der seltenen Störung, mit der etwa 1 von 10.000 Kindern geboren wird.

Im Gegensatz zu Nusinersen, das im Abstand von mehreren Monaten wiederholt in den Liquorraum injiziert werden muss, ist Risdiplam oral verfügbar. Die Gentherapie mit Onasemnogen-Abeparvovec erfordert dagegen nur eine 1-malige intravenöse Injektion begleitet von einer immunsuppressiven Behandlung mit Steroiden über mindestens 2 Monate. © rme/aerzteblatt.de