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Medizin

Schizophrenie: Xanomelin–Trospium zeigt Wirkung gegen Positiv- und Negativsymptomatik

Mittwoch, 21. April 2021

/Serhii Holdin, stock.adobe.com

Boston – Der selektive Muscarin-Agonist Xanomelin, der ursprünglich zur Behandlung des Morbus Alzheimer entwickelt wurde, hat in einer Phase-2-Studie die Positiv- und Negativsymptomatik von hospitalisierten Schizophrenie-Patienten signifikant gelindert.

Die Kombination mit Trospium, das zur Inkontinenzbehandlung zugelassen ist, hat die cholinergen Nebenwirkungen zumeist verhindern können, wie die jetzt im New England Journal of Medicine (2021; DOI: 10.1056/NEJMoa2017015) publizierten Ergebnisse zeigen.

Die derzeit zugelassenen Antipsychotika erzielen ihre Wirkung vor allem durch Antagonisierung von D2-Rezeptoren. Die Mittel sind effektiv, haben jedoch zahlreiche Nebenwirkungen wie extrapyramidale Symptome, Sedierung, Gewichtszunahme, Stoffwechselstörungen und Hyperprolaktinämie, die zu einer unzuverlässigen Einnahme und dem häufigen Abbruch der Therapie durch die Psychosepatienten beitragen. Hinzu kommt, dass die Mittel bei etwa 20 bis 30 % der Patienten nicht oder nur unzureichend wirken.

Xanomelin, das seine Wirkung durch die selektive Stimulierung der Muskarin 1- und 4-Rezeptoren erzielt, bindet nicht an D2-Rezeptoren, was vor allen die extrapyramidalen Symptome vermeidet. Durch die Stimulation von peripheren muskarinischen cholinergen Rezeptoren kommt es jedoch zu Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Schwitzen und Hypersalivation. Der US-Hersteller Karuna Therapeutics hat Xanomelin deshalb mit dem Anticholinergikum Trospium kombiniert, das die Blut-Hirn-Schranke nicht überwindet und deshalb die Wirksamkeit von Xanomelin bei der Schizophrenie nicht stört.

Nachdem sich die Kombination in einer Phase-1-Studie als verträglich erwiesen hat, wurde Xanomelin–Trospium in einer Phase-2-Studie mit Placebo verglichen. An der EMERGENT 1-Studie nahmen 182 Patienten teil, die an mehreren städtischen Kliniken in den USA behandelt wurden. Primärer Endpunkt war die Entwicklung des PANSS-Score, der Positiv- und Negativsymptome der Patienten bewertet.

Zu den Positivsymptomen gehören Wahnvorstellungen, Halluzinationen, Denkstörungen sowie Ich-Störungen (Fremdbeeinflussungserleben). Die Negativsymptomatik umfasst Affektverarmung, Antriebs­losigkeit und kognitive Störungen. Der PANSS-Score bewertet Positiv- und Negativsymptomatik mit maximal 210 Punkten (schlechtestes Ergebnis).

Zu Studienbeginn betrug der PANSS-Score in der Xanomelin-Trospium-Gruppe 97,7 Punkte und in der Placebogruppe 96,6 Punkte. Unter der 5-wöchigen Behandlung kam es in der Xanomelin-Trospium-Gruppe zu einem Rückgang um 17,4 Punkte gegenüber einem Rückgang um 5,9 Punkte in der Placebogruppe. Die mittlere Differenz von 11,6 Punkten war nach den Berechnungen von Stephen K. Brannan vom Hersteller Karuna Therapeutics in Boston und Mitarbeitern mit einem 95-%-Konfidenzintervall von 7,1 bis 16,1 Punkten signifikant.

Vorteile wurden sowohl bei der Positivsymptomatik (Differenz 3,2 Punkte; 1,7 bis 4,8 Punkte) als auch bei der Negativsymptomatik (Differenz 2,3 Punkte; 1,1 bis 3,5 Punkte) erzielt. Der Rückgang der Symptome war am Ende der 5-wöchigen Behandlung noch nicht abgeschlossen, und es erscheint möglich, dass die Wirksamkeit bei einer länger dauernden Behandlung weiter zunimmt.

Die Verträglichkeit von Xanomelin–Trospium wird als gut beschrieben. Die Abbruchrate unterschied sich mit 20 % nicht von den 21 % in der Placebogruppe. Die Nebenwirkungen anderer Antipsychotika wie Schläfrigkeit, Gewichtszunahme und extrapyramidale Symptome wurden nicht vermehrt beobachtet.

Die meisten anticholinergen Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen, Mundtrockenheit, Dyspepsie und Erbrechen verbesserten sich im Verlauf der Behandlung mit Ausnahme der Verstopfung, die unverändert anhielt. Da die Studiendauer mit 5 Wochen relativ kurz war, dürfte eine abschließende Beurteilung der Verträglichkeit und der Akzeptanz der laufenden Phase-3-Studie EMERGENT 4 überlassen bleiben, die der Hersteller derzeit in den USA durchführen lässt. © rme/aerzteblatt.de

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