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Medizin

Typ-1-Diabetes: Teplizumab kann Krankheitsbeginn um Jahre hinauszögern

Donnerstag, 1. April 2021

/Maya Kruchancova, stock.adobe.com

New Haven/Connecticut – Eine 14-tägige Behandlung mit dem CD3-Antikörper Teplizumab, der T-Zellen vom Angriff auf die Beta-Zellen des Pankreas abhält, hat in einer randomisierten Studie den Beginn eines Typ-1-Diabetes bei Patienten mit erblicher Vorbelastung und beginnender Dysglykämie um meh­rere Jahre hinausgezögert.

Eine Studie in Science Translational Medicine (2021; DOI: 10.1126/scitranslmed.abc8980) zeigt, wie die Behandlung die Insulinproduktion in den ersten Monaten verbessert und später stabilisiert hat. Der Hersteller hofft noch in diesem Sommer auf eine Zulassung in den USA.

Der Typ-1-Diabetes ist eine Autoimmunerkrankung, die sich meist über mehrere Jahre hinweg langsam entwickelt, bevor die T-Zellen des Immunsystems die Beta-Zellen so weit zerstört haben, dass nicht mehr genügend Insulin für die Verteilung der mit der Nahrung aufgenommenen Glukose auf die Zellen zur Verfügung steht. Ohne Behandlung und vor der Entdeckung des Insulins vor 90 Jahren verlief die Erkran­kung immer tödlich.

Die Forscher unterscheiden heute 3 Stadien der Erkrankung. Im Stadium 1 kommt es zum Auftreten verschiedener Autoantikörper, die gewissermaßen die Ziele für das Immunsystem festlegen. Im Stadium 2 zeigt die Zerstörung erste Wirkungen. Die Nüchternblutzucker steigen an und nach den Mahlzeiten dauert es länger, bis die Glukose verteilt ist, was Ärzte mit einem oralen Glukosetoleranz-Test (oGTT) erkennen können. Im Stadium 3 erkranken die Patienten dann an den typischen Diabetessymptomen mit Polyurie, Polydipsie, Gewichtsverlust und Abgeschlagenheit. Wird die Hyperglykämie nicht rechtzeitig erkannt, kommt es zum diabetischen Koma und zum Tod.

Die Präventionsstudie der Type 1 Diabetes TrialNet Study Group (NEJM, 2019; DOI: 10.1056/NEJMoa1902226) setzte im Stadium 2 ein. Alle Patienten, die aufgrund einer positiven Famili­enanamnese identifiziert wurden, hatten mindestens 2 Antikörper gegen verschiedene Antigene der Beta-Zellen im Blut. Bei allen war entweder die Nüchternblutzucker auf 110 bis 125 mg/dl ange­stiegen oder im oGTT lagen die Werte nach 30, 60 oder 90 Minuten bei 200 mg/dl oder nach 2 Stunden zwischen 140 und 200 mg/dl.

Zwischen Juli 2011 und November 2018 wurden an 19 Zentren in Nordamerika, Australien und Deutsch­land (TU München) 76 Patienten auf eine 14-tägige Behandlung mit Teplizumab oder Placebo randomi­siert. Primärer Endpunkt war die Diagnose eines Diabetes mellitus nach den Kriterien der American Diabetes Association. Um den Beginn rechtzeitig zu erkennen, wurden die Blutzuckerwerte regelmäßig im Abstand von 3 und später 6 Monaten kontrolliert.

Im Juni 2019 hatte das Team um Kevan Herold von der Yale Universität in New Haven/Connecticut im New England Journal of Medicine erste Ergebnisse vorgestellt. Nach einer medianen Beobachtungszeit von 2 Jahren (745 Tagen) waren in der Teplizumab-Gruppe 19 Teilnehmer (43 %) und in der Placebo-Gruppe 23 Teilnehmer (72 %) an Diabetes erkrankt.

Inzwischen (nach 923 Tagen) ist der Anteil auf 59,6 % und 27,1 % gestiegen. Die mediane Dauer bis zur Diagnose betrug 59,6 Monate, also fast 5 Jahre, gegenüber 27,1 Monaten oder 2,25 Jahren. Die Patienten haben durch die Behandlung im Durchschnitt etwa 2,75 Jahre gewonnen, in denen sie kein Insulin spritzen mussten.

Die Forscher stellen jetzt Einzelheiten zur Entwicklung des Glukosestoffwechsels und der Reaktion des Immunsystems vor. Danach hat Teplizumab den allmählichen Rückgang der Insulinproduktion (gemessen am C-Peptid) nicht nur gestoppt. In den ersten 6 Monaten kam es sogar zu einem signifikanten Anstieg, gefolgt von einer Stabilisierung der Werte, während sich in der Placebo-Gruppe der Abfall der C-Peptid-Konzentration unverändert fortsetzte. Auch die Insulin-Sekretion im oGTT besserte sich nach der Behandlung mit Teplizumab zunächst.

Die Wirkung führen die Forscher auf eine Zunahme von „erschöpften“ T-Memory-Zellen zurück, die ihrer „Aufgabe“, die Killerzellen auf die Betazellen zu „hetzen“, nicht mehr nachkamen, was sich in einem Labortest in der verminderten Freisetzung von Interferon gamma und dem Tumornekrosefaktor alpha zeigte.

Wie lange die Hälfte der Patienten, die nach 5 Jahren einen noch einigermaßen intakten Glukosestoff­wechsel haben, vor einem Typ-1-Diabetes verschont bleiben wird, lässt sich nicht vorhersagen. Denkbar ist, dass sich die präventive Wirkung durch die wiederholte Gabe von Teplizumab noch verbessern lässt.

Der nächste Schritt könnte die Zulassung von Teplizumab in den USA sein. Der Hersteller Provention aus Red Bank in New Jersey rechnet sich aufgrund der Ergebnisse der Studie gute Chancen auf eine positive Entscheidung der US-Arzneimittelbehörde FDA aus, die noch für diesen Sommer erwartet wird. © rme/aerzteblatt.de

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