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Medizin

„Stumme“ Genschere lindert chronische Schmerzen bei Mäusen

Montag, 3. Mai 2021

/Gernot Krautberger, stock.adobe.com

San Diego – Modifizierte Genscheren, die ein für die Schmerzleitung benötigtes Gen nicht zerschneiden, sondern nur zeitweise blockieren, können Mäuse schmerzfrei machen, ohne andere sensorische Funk­tionen zu beeinträchtigen. Die Forscher stellen ihre potenzielle Behandlung in Science Translational Medicine (2021; DOI: 10.1126/scitranslmed.aay9056) vor.

Vor 15 Jahren wurde entdeckt, dass eine Mutation im Gen SCN9A zur Schmerzlosigkeit führt, ohne dass ihre Träger in anderen Bereichen Nachteile haben (Nature, 2006; DOI: 10.1038/nature05413). Das Gen kodiert den Natriumkanal Nav1.7, der nur auf den schmerzleitenden Fasern im Rückenmark vorkommt und dort an der Signalweiterleitung beteiligt ist. Später wurden Mutationen entdeckt, die zu einer Überaktivierung von Nav1.7 führen, was mit permanenten Schmerzen verbunden ist.

Alle Versuche, diese Erkenntnisse für die Entwicklung eines Schmerzmittels zu nutzen, sind bisher fehlgeschlagen, da es verwandte Natriumkanäle auch auf anderen Nervenfasern gibt. Die eingesetzten Wirkstoffe und Antikörper waren nicht in der Lage, Nav1.7 selektiv zu hemmen. Die Behandlungen erwiesen sich als hochtoxisch.

Eine gezielte Ausschaltung des Gens ist inzwischen mit Genscheren wie CRISPR/Cas9 oder Zink­fingerproteinen möglich, die die DNA an einer bestimmten Stelle zerschneiden. Dieser Eingriff ist jedoch irreversibel, was für die Schmerzbehandlung zu riskant wäre, weil die Genscheren manchmal die DNA auch an der falschen Stelle zerschneiden.

Ein Team um Ana Moreno von der Universität von Kalifornien in San Diego hat 2 Genscheren so modifiziert, dass sie die Gene nicht mehr zerschneiden. Die erste „stumme“ Genschere nutzt die CRISPR/Cas-Methode, die im letzten Jahr Gegenstand eines Nobelpreises war. Die andere Genschere verwendet ein sogenanntes Zinkfingerprotein, um das Gen SCN9A auf dem Chromosom 2 zu markieren.

Beide Genscheren wurden mit einem Repressor gekoppelt, der das Ablesen des Gens vorübergehend verhindert. Die beiden Komplexe werden mithilfe von Adenoviren in die Zellen transportiert. Die Behand­lung erfolgt durch Injektion in den Liquorraum.

Die Forscher haben die beiden Behandlungen an 3 unterschiedlichen Schmerzmodellen getestet. In der 1. Gruppe von Mäusen wurde durch das Auftragen von Carrageen (einem Bestandteil von Rotalgen) ein entzündlicher Schmerz verursacht, wie er auch nach einer Verletzung von Nerven auftritt (neuropa­thische Schmerzen). Im 2. Modell wurde den Tieren das Zytostatikum Paclitaxel gespritzt, zu dessen Nebenwirkungen eine Polyneuropathie gehört. Im 3. Modell wurde durch die Injektion des Gifts BzATP in den Liquorraum eine Allodynie ausgelöst. Dabei werden durch leichte Berührungen Schmerzen ausge­löst.

In allen 3 Modellen konnten die Schmerzen durch die beiden „stummen“ Genscheren gelindert werden. Die Wirkung hielt bei den Mäusen mit neuropathischen Schmerzen bis zu 44 Wochen und bei den Mäusen mit chemotherapieinduzierten Schmerzen bis zu 15 Wochen an.

Bei den Tieren hat sich die Behandlung als sicher erwiesen, und da die Wirkung reversibel ist, könnten die Risiken, die sich durch die Hemmung eines falschen Gens ergeben könnten, begrenzt sein. Die Forschung befindet sich noch in einem sehr frühen tierexperimentellen Stadium.

An klinische Studien ist derzeit nicht zu denken. Moreno hat mit Navega Therapeutics allerdings bereits eine Firma gegründet, um die Entwicklung der neuen Schmerztherapie voranzubringen. © rme/aerzteblatt.de

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