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Medizin

Pegcetacoplan bei paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie besser wirksam

Montag, 22. März 2021

/phonlamaiphoto, stockadobecom

Leeds – Für Patienten mit einer paroxysmalen nächtlichen Hämoglobinurie (PNH), bei der Erythrozyten aufgrund eines erworbenen genetischen Defekts in den Stammzellen vom Immunsystem zerstört werden, könnte es schon bald eine effektivere Behandlung geben. Der C3-Inhibitor Pegcetacoplan hat in einer Phase 3-Studie im New England Journal of Medicine (2021; 384: 1028-1037) zu höheren Hämo­globinwerten geführt als der C5-Inhibitor Eculizumab, der derzeit Mittel der Wahl ist. Die meisten mit Pegcetacoplan behandelten Patienten kamen ohne Bluttransfusionen aus.

Die Ursache der PNH, die wegen der morgendlichen Verfärbung des Urins schon früh als eigenes Krankheitsbild beschrieben wurde, konnte in den letzten Jahrzehnten aufgeklärt werden. Auslöser sind somatische Mutationen im PIG-A-Gen, das die Erbinformation für ein wichtiges Anker-Protein auf der Zellmembran enthält.

An diesem Anker sind normalerweise die Oberflächen-Proteine CD55 und CD59 befestigt. Diese Proteine schützen Erythrozyten normalerweise auf zweifache Weise vor dem Angriff des Komplementsystems. CD59 verhindert, dass die Erythrozyten in der Blutbahn angegriffen und zerstört werden. Das Fehlen von CD59 hat bei der PNH eine intravaskuäre Hämolyse zur Folge. Hinzu kommt eine erhöhte Neigung zu Thrombosen, die früher eine häufige Todesursache der Patienten war.

Das Oberflächenprotein CD55 verhindert, dass die Erythrozyten frühzeitig in Leber und Milz abgebaut werden. Das Fehlen von CD55 hat eine extravaskuläre Hämolyse zur Folge.

Die Aufklärung der Pathogenese hat die Grundlage für die Behandlung der PNH mit dem Antikörper Eculizumab geschaffen. Der C5-Inhibitor stoppt die Kaskade des Komplementsystems und schwächt dadurch den Angriff auf die Erythrozyten ab. Eculizumab verhindert eine intravaskuäre Hämolyse und senkt das Thromboserisiko. Der 2007 eingeführte Wirkstoff hat bei vielen Patienten den Bedarf an Bluttransfusionen gesenkt und die Lebenserwartung erhöht.

Eculizumab hat jedoch keine Wirkung auf die extravaskuläre Hämolyse. Viele Patienten haben deshalb weiterhin niedrige Hämoglobinwerte und benötigen deshalb weiterhin regelmäßige Bluttransfusionen. Diese Lücke könnte der C3-Inhibitor Pegcetacoplan schließen, der sowohl eine intravaskuäre als auch eine extravaskuäre Hämolyse verhindert.

Die Phase 3-Studie PEGASUS hat Pegcetacoplan mit Eculizumab an 80 erwachsenen Patienten mit PNH verglichen, deren Hämoglobinwerte trotz der vormaligen Behandlung mit Eculizumab unter 10,5 g/dl lagen. Die internationale Studie wurde an 44 Zentren durchgeführt mit deutscher Beteiligung (Ulm, Aachen, Essen, Hamburg).

In den vier ersten Wochen der Studie wurden alle Patienten mit beiden Medikamenten behandelt: Pegcetacoplan wurde zweimal pro Woche in der Dosis von 1.080 mg subkutan injiziert. Die Eculizumab-Behandlung wurde intravenös in der früheren Dosis der Patienten fortgesetzt. Die kombinierte Behandlung mit beiden Wirkstoffen führte zu einem raschen Anstieg der Hb-Werte von 8,7 auf fast 12 g/dl.

Danach wurden die Patienten auf eine Weiterbehandlung mit Pegcetacoplan oder Eculizumab randomisiert. Primärer Endpunkt war die Veränderung des Hämoglobinwerts in den ersten 16 Wochen der Behandlung. Wie Peter Hillmen von der Universität Leeds und Mitarbeiter berichten, konnten die Hämoglobinwerte in der Pegcetacoplan-Gruppe über die gesamte Studiendauer zwischen 11,4 und 11,9 g/dl gehalten werden. In der Eculizumab-Gruppe kam es dagegen in den ersten Wochen zu einem raschen Abfall der Hämoglobinwerte, die zwischen 8,1 von 9,4 g/dl schwankten. Die mittlere Differenz zwischen den beiden Gruppen betrug 3,84 g/dl und war mit einem 95-%-Konfidenzintervall von 2,33 bis 5,34 statistisch signifikant.

In der Pegcetacoplan-Gruppe kamen 35 von 41 Patienten (85 %) ohne Bluttransfusionen aus gegenüber nur 6 von 9 Patienten (15 %) in der Eculizumab-Gruppe. Die Zahl der Retikulozyten (ein Maß für die Neubildung von Erythrozyten infolge des durch die Hämolyse ausgelösten Mangels) ging in der Pegcetacoplan-Gruppe um 136.000/µl 9 pro Liter zurück, während es in der Eculizumab-Gruppe zu einem Anstieg um 28.000/µl kam. Beim LDH-Wert, ein Maß für die intravaskuäre Hämolyse, wurde eine tendenzielle Verbesserung beobachtet.

Der FACIT-F-Score („Functional Assessment of Chronic Illness Therapy“), der die Müdigkeit der Patienten mit 0 bis 52 Punkten bewertet, verbesserte sich in der Pegcetacoplan-Gruppe um 9,2 Punkte gegenüber einer Verschlechterung in der Eculizumab-Gruppe um 2,7 Punkte.

Die häufigsten Nebenwirkungen von Pegcetacoplan waren Reaktionen an der Injektionsstelle (37 % gegenüber 3 % in der Eculizumab-Gruppe) und Durchfall (22 % gegenüber 3 %), während es unter der Behandlung mit Eculizumab häufiger zu Durchbruchhämolysen (23 % versus 10 %), Kopfschmerzen (23 % versus 7 %) und Müdigkeit (25% versus 15 %) kam.

Ein möglicher Nachteil von Pegcetacoplan, der sich aus der insgesamt stärkeren Hemmung des Komplementsystems ergeben könnte, wäre ein erhöhtes Infektionsrisiko. Die Gefahr geht vor allem von kapselbildenden Bakterien wie Neisseria meningitidis aus, bei deren Abwehr das Immunsystem auf die Unterstützung des Komplementsystems angewiesen ist. In der PEGASUS-Studie ist es in beiden Gruppen bei keinem Patienten zu einer Meningitis gekommen. Das langfristige Risiko lasse sich jedoch nach 16 Wochen Behandlung noch nicht abschätzen, schreibt Hillmen.

Laut dem Hersteller ist es in der Anschlussstudie nach insgesamt 48 Wochen zu keinen sicherheits­relevanten Ereignissen gekommen. Auch die Wirksamkeit von Pegcetacoplan soll nicht nachgelassen haben. Der Hersteller hat bereits bei den Arzneimittelbehörden in den USA und Europa die Zulassung beantragt. Die FDA will bis zum 14. Mai eine Entscheidung treffen. Bei der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) soll die Prüfung noch in diesem Jahr abgeschlossen sein. © rme/aerzteblatt.de

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