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Medizin

Renale Anämie: HIF-Stabilisator kann in Studien nicht völlig überzeugen

Montag, 5. Juli 2021

/vishnukumar, stock.adobe.com

Palo Alto und Berlin – Der HIF-Stabilisator Vadadustat, der den Hb-Wert durch Vortäuschen eines Sauer­stoffmangels anhebt, hat in der klinischen Prüfung den notwendigen Nachweis einer Non-Inferiorität ge­genüber Darbepoetin alfa, einem Standardmedikament in dieser Indikation, nur teilweise erbracht. Der Hersteller hat trotzdem die Zulassung beantragt. Die maßgeblichen Studien wurden kürzlich im New England Journal of Medicine (2021; DOI: 10.1056/NEJMoa2025956) veröffentlicht.

Zur renalen Anämie kommt es, wenn die erkrankten Nieren zu wenig oder gar kein Erythropoetin herstellen. Das Hormon, das im Knochenmark die Bildung neuer Erythrozyten stimuliert, kann seit längerem substituiert werden.

Die Präparate enthalten entweder eine rekombinante Version des natürlichen Hormons oder ein Analo­gon. Diese Epoetine sind in der Lage, die Hämoglobin (Hb)-Konzentration auf physiologische Werte zu steigern. Dies war in klinischen Studien allerdings mit der Zunahme von Risiken verbunden, etwa einer erhöhten Neigung zu Thrombosen von arteriovenösen Fisteln oder häufigere Schlaganfälle und Krebs­sterblichkeit, weshalb in der Behandlung mittlerweile nur noch Hb-Werte von 10 bis 11 mg/dl angestrebt werden.

Die Entwicklung der HIF-Stabilisatoren war deshalb mit der Hoffnung verknüpft, dass sie die mutmaß­lichen Nachteile der Epoetine vermeiden. Da sie oral verfügbar sind, könnten den Patienten auch die ungeliebten subkutanen Injektionen erspart bleiben, die allerdings bei den Analoga nur noch in länge­ren Abständen notwendig sind.

HIF-Stabilisatoren nutzen Erkenntnisse aus der Grundlagenwissenschaft, die 2019 Thema des Medizin­nobelpreises waren. Die neuen Wirkstoffe verhindern den Abbau des Hypoxie-induzierbaren Faktors (HIF), der von den Zellen bei einer verminderten Sauerstoffkonzentration freigesetzt wird. (Der genaue Wirkungsmechanismus ist die Inhibition des Enzyms Prolylhydroxylase, das HIF für den Abbau in den Proteasomen markiert, weshalb die Wirkstoffe auch als Prolylhydroxylase-Inhibitoren oder kurz HIF-PHI-Hemmer bezeichnet werden.)

Im Prinzip wird durch die Mittel ein Sauerstoffmangel vorgetäuscht. Dies regt ähnlich wie ein längerer Aufenthalt im Hochgebirge die Bildung neuer Erythrozyten an.

Verschiedene Firmen haben in den letzten Jahren HIF-Stabilisatoren hergestellt. Ein Vertreter, Roxadustat, ist bereits in China und Japan zugelassen. Vadadustat sollte der erste HIF-Stabilisator in den USA und dann wohl auch in Europa werden. Ob es dazu kommt, bleibt abzuwarten, denn die klinische Prüfung verlief nicht ganz nach Plan.

Der Hersteller Akebia aus Cambridge/Massachusetts ließ für die Zulassung 4 randomisierte Studien durchführen, jeweils 2 zu den beiden angestrebten Indikationen. Die Studien hatten das Ziel, die Non-Inferiorität gegenüber einem bereits zugelassenen Mittel, dem Erythropoetin-Analogon Darbepoetin alfa, zu belegen. Da beide Mittel problemlos die angestrebten Hb-Zielwerte erreichen, ging es vor allem um die Sicherheit. Primärer Endpunkt war das Auftreten von schweren kardiovaskulären Ereignissen (MACE). Dazu gehören Herzinfarkte, Schlaganfälle oder der Tod des Patienten.

Das erste angestrebte Anwendungsgebiet sind Dialysepatienten, die aufgrund ihres vollständigen Nierenversagens unter einer Anämie leiden. An einer der beiden INNO2VATE-Studien nahmen 369 Patienten teil, bei denen vor kurzem ein dialysepflichtiges Nierenversagen diagnostiziert worden war. Die 3.554 Teilnehmer der INNO2VATE-Studie wurden schon länger dialysiert.

Nach der gepoolten Auswertung der beiden Studien kam es in der Vadadustatgruppe bei 355 Patienten (18,2 %) zu einer MACE gegenüber 377 Patienten (19,3 %) in der Darbepoetin alfa-Gruppe. Das Team um Prof. Kai-Uwe Eckardt von der Berliner Charité ermittelt eine Hazard Ratio von 0,96 mit einem 95-%-Konfidenzintervall von 0,83 bis 1,11. Vadadustat hatte also ein etwas besseres Ergebnis erzielt und der obere Wert des 95-%-Konfidenzintervalls lag unterhalb der vorgegebenen Marge von 1,25.

Damit war das Kriterium der Non-Inferiorität erfüllt. Da zudem gleich gute Hb-Werte erzielt wurden und keine ernsthaften Sicherheitsprobleme aufgetreten sind, stünde nach dem Ergebnis der beiden Studien einer Zulassung von Vadadustat in den USA und in Europa nichts im Wege.

Die Studienergebnisse zu der anderen Indikation waren nicht so günstig. An den beiden PRO2TECT-Studien hatten Patienten teilgenommen, die noch nicht dialysepflichtig waren, aber bereits an einer renalen Anämie litten (DOI: 10.1056/NEJMoa2035938).

In der 1. Studie nahmen 1.751 Patienten teil, die mit einem Epoetin vorbehandelt waren. Die 1.725 Patienten der 2. Studie hatten noch kein Epoetin erhalten. Die Ergebnisse wurden wieder gemeinsam ausgewertet.

Wie Glenn Chertow von der Stanford University School of Medicine in Palo Alto berichtet, kam es unter der Behandlung mit Vadadustat bei 382 von 1.739 Patienten (22,0 %) zu einem MACE gegenüber 344 von 1.732 Patienten (19,9 %) in der Darbepoetin alfa-Gruppe. Die Hazard Ratio von 1,17 (1,01 bis 1,36) war signifikant und das obere Ende des 95-%-Konfidenzintervalls (1,36) lag klar über der Marge von 1,25, womit auch das Ziel einer Non-Inferiorität verfehlt wurde.

Dies könnte bei der anstehenden Entscheidung der US-Arzneimittelbehörde FDA zur Ablehnung in dieser Indikation (oder wenigstens zu Warnhinweisen führen), auch wenn Vadadustat den Hb-Wert in gleich guter Weise stabilisiert hat wie Darbepoetin alfa. © rme/aerzteblatt.de

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Avatar #114602
Brech
am Montag, 5. Juli 2021, 18:13

Renale anämie

Ich hab's geahnt. 😏
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