NewsMedizinDuchenne-Muskel­­dystrophie: Forscher korrigieren Gendefekt mit präziseren Geneditoren bei Mäusen
Als E-Mail versenden...
Auf facebook teilen...
Twittern...
Drucken...

Medizin

Duchenne-Muskel­­dystrophie: Forscher korrigieren Gendefekt mit präziseren Geneditoren bei Mäusen

Donnerstag, 8. Juli 2021

/ipopba, stock.adobe.com

Dallas/Texas – US-Forschern ist es gelungen, den Gendefekt der Duchenne-Muskeldystrophie mit 2 neuen Geneditoren zu korrigieren. In menschlichen Muskelzellen und bei Mäusen kam es laut dem Bericht in Science Advances (2021; DOI: 10.1126/sciadv.abg4910) zur Produktion eines nur leicht verkürzten Dystrophin-Proteins. Fehler beim Geneditoring lassen sich offenbar vermeiden. Proble­matisch könnte die sehr hohe Dosis von Adenoviren sein, die die Editoren zu den Muskelzellen transportieren sollen.

Während die ersten CRISPR/Cas-Systeme die DNA nur an bestimmten Stellen zerschneiden konnten, ist die neue Generation von Geneditoren in der Lage, einzelne Mutationen zu korrigieren. Sie eignen sich deshalb zur gezielten Behandlung von Generkrankungen. Ein mögliches Einsatzgebiet ist die Muskel­dystrophie des Typs Duchenne. Diese häufigste muskuläre Erbkrankheit im Kindesalter – betroffen ist weltweit einer von 3.500 bis 5.000 Knaben – wird durch Mutationen im Dystrophingen ausgelöst. Mit 2,5 Millionen Basenpaaren ist es das größte Gen im menschlichen Erbgut.

Die Größe des Dystrophingens sprengt die Möglichkeiten der klassischen Gentherapie, die die Muskel­zellen mit einer korrekten Version des gesamten Gens ausstattet (obwohl die Verwendung eines Mikro­dystrophingens in einer klinischen Studie zu vielversprechenden Ergebnissen geführt hat).

Bei der Verwendung eines Geneditors kann darauf verzichtet werden, die Zellen mit einer neuen Genkopie zu versehen. Die Geneditoren können einzelne Basenpaare verändern und kommen deshalb für alle Erkrankungen infrage, die durch Punktmutationen ausgelöst werden.

Bei der Duchenne-Muskel­dys­trophie ist die Situation etwas komplizierter. Die Erkrankung wird durch verschiedene Deletionen verursacht, bei denen das Gen um eines oder mehrere Basenpaare verkürzt wird. Dadurch wird das Leseraster verändert (jeweils 3 Basen kodieren eine Aminosäure). Hinter der Deletion ändert sich die Abfolge der Aminosäuren. Es entsteht ein völlig anderes Protein. In der Regel kommt es schon bald zum Abbruch, da durch die Verschiebung des Leserasters früher oder später ein Stopcodon entsteht.

Dies ist bei etwa 8 % der Jungen mit Duchenne-Muskel­dystrophie der Fall, bei denen eine Deletion im Exon 51 zu einem Stopcodon im Exon 52 und damit zur Bildung eines verkürzten Dystrophins führt. Exone sind die proteinkodierenden Abschnitte eines Gens. Auf den Chromosomen sind sie durch nicht­kodierende Introns getrennt. Diese Introns werden beim Spleißen aus der Prä-Boten-RNA heraus­geschnitten.

Mit 2 unterschiedlichen Genomeditoren ist es einem Team um Eric Olson vom Southwestern Medical Center­ in Dallas gelungen, das fehlerhafte Stoppsignal zu überspringen und die Produktion von 97 % des Proteins wiederherzustellen. Dies wurde einmal mit einem Adenin-Baseneditor erreicht. Die Forscher verwendeten ihn, um das fehlerhafte Exon aus der Boten-RNA zu entfernen. Bei der 2. Methode verwendeten sie ein Prime Editingsystem, um einzelne Basen aus dem Gen herauszuschneiden. Mit beiden Methoden konnte das Leseraster korrigiert werden. Das Gen wurde bis zu seinem Ende in das Dystrophinprotein umgesetzt.

Bei Mäusen mit dem Duchenne-Gendefekt kam es 3 Wochen nach einer intramuskulären Injektion zur Produktion eines intakten Dystrophinproteins. Die Forscher entwickelten zudem eine Methode, mit der sich die Wirksamkeit der Behandlung vorhersagen lässt. Dazu wurden die Zellen aus einer Gewebeprobe im Labor über induzierte pluripotente Stammzellen (iPS) in Muskelzellen verwandelt. An diesen ließe sich dann erproben, ob die Behandlung für einen bestimmten Patienten infrage käme.

Die Gefahr, dass die Geneditoren die DNA noch an anderen Stellen des 3 Milliarden Basenpaaren langen Erbguts verändern, scheint gering zu sein. Nach Angabe von Olson wurden keine Schäden in anderen Genen entdeckt.

Dennoch ist die Zeit für eine klinische Studie noch nicht reif. Ein Problem besteht darin, dass die Genedi­toren in jede einzelne Muskelzelle transportiert werden müssten. Dies ist nur über den Blutkreislauf mit Genfähren möglich, die die Zellen infizieren und den Geneditor dort abladen.

Die am häufigsten in der Gentherapie eingesetzten Genfähren sind Adenoviren. Die Adenoviren infi­zieren auch andere Zellen, weshalb die Behandlung nicht zu hoch dosiert werden darf. Die von den Forschern verwendete Dosis war mindestens 50 Mal so hoch wie die maximal von der FDA zugelassene Dosis.

Ein anderes Problem ist die geringe Ladekapazität von Adenoviren. Für die Genomeditoren ist sie zu gering. Die Forscher mussten die Last deshalb auf 2 Adenoviren verteilen, was die notwendige Viren­dosis für die Gentherapie weiter erhöht.

© rme/aerzteblatt.de

Liebe Leserinnen und Leser,

diesen Artikel können Sie mit dem kostenfreien „Mein-DÄ-Zugang“ lesen.

Sind Sie schon registriert, geben Sie einfach Ihre Zugangsdaten ein.

Oder registrieren Sie sich kostenfrei, um exklusiv diesen Beitrag aufzurufen.

Loggen Sie sich auf Mein DÄ ein

E-Mail

Passwort


Mit der Registrierung in „Mein-DÄ“ profitieren Sie von folgenden Vorteilen:

Newsletter
Kostenfreie Newsletter mit täglichen Nachrichten aus Medizin und Politik oder aus bestimmten Fachgebieten
cme
Nehmen Sie an der zertifizierten Fortbildung teil
Merkfunktion
Erstellen Sie Merklisten mit Nachrichten, Artikeln und Videos
Kommentarfunktion und Foren
Kommentieren Sie Nachrichten, Artikel und Videos, nehmen Sie an Diskussionen in den Foren teil
Job-Mail
Erhalten Sie zu Ihrer Ärztestellen-Suche passende Jobs per E-Mail.

Kommentare

Die Kommentarfunktion steht zur Zeit nicht zur Verfügung.
LNS
VG WortLNS LNS

Fachgebiet

Stellenangebote

    Weitere...

    Aktuelle Kommentare

    Archiv

    NEWSLETTER