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Medizin

Adenosin-Desa­minase-Mangel: Neue Gentherapie ohne Retroviren sicher und effektiv

Dienstag, 17. August 2021

/psdesign1 - stock.adobe.com

Los Angeles – Eine neue Gentherapie, die wegen des Verzichts auf Retroviren nicht mit einem Leukämie­risiko behaftet sein soll, hat in einer Studie bei 48 von 50 Kindern einen angeborenen Adenosin-Desa­minase-Mangel behoben und das Immunsystem wiederhergestellt. Die Behandlung hat sich laut der Publikation im New England Journal of Medicine (2021; DOI: 10.1056/NEJMoa2027675) in den ersten 3 Jahren als sicher erwiesen.

Weltweit wird schätzungsweise 1 von 200.000 bis 1.000.000 Kindern mit einem Defekt im Gen für die Adenosin-Desaminase (ADA) geboren, Das Enzym ist von zentraler Bedeutung für den Abbau von Nukleinsäuren, den Bausteinen der DNA. Toxische Zwischenprodukte behindern auch die Synthese neuer DNA. Die Folgen machen sich zuerst im Immunsystem bemerkbar, das zur Abwehr von Krankheitserre­gern auf die rasche Bildung neuer Zellen angewiesen ist und damit auf eine intakte DNA-Synthese.

Patienten mit ADA-Mangel entwickeln frühzeitig eine Lymphopenie, die einen schweren kombinierten Immundefekt (SCID) zur Folge hat. Unbehandelt sterben Kinder mit ADA-SCID in den ersten Lebens­jahren an schweren Infektionen (Es gibt aber auch mildere Fälle mit partiellem Ausfall von ADA). Eine Substitution von ADA über Infusionen kann den Mangel nur teilweise ausgleichen, weshalb eine frühzeitige hämatopoetische Stammzelltherapie angestrebt wird. Ein geeigneter Spender wird allerdings nur bei etwa 20 % der Patienten gefunden.

Die Alternative besteht in einer Gentherapie, bei der Stammzellen aus dem Knochenmark im Labor mit einer intakten Version des ADA-Gens ausgestattet werden. Nach einer teilweisen Zerstörung des alten Knochenmarks durch eine sogenannte Konditionierung (in der Regel mit dem Zytostatikum Busulfan) werden die genmodifizierten Stammzellen infundiert.

Eine erste Gentherapie wurde in Europa bereits 2016 als Strimvelis zugelassen. Die Behandlung hat sich als effektiv erwiesen, sie ist jedoch mit einem prinzipiellen Risiko verbunden: Die Genkopie wird mittels eines Retrovirus in die Stammzellen eingebaut. Dies kann in seltenen Fällen durch eine insertionale Onkogenese eine Leukämie auslösen. Ein erster Fall wurde kürzlich bekannt. Ein Patient erkrankte 4,7 Jahre nach der Gentherapie an einer T-Zell-Leukämie.

Der Hersteller Orchard Therapeutics aus London hat eine Variante der Gentherapie entwickelt, die statt eines Retrovirus ein Lentivirus als Vektor benutzt. Das Virus wurde genetisch so modifiziert, dass es nur kurze Zeit aktiv ist, was eine insertionale Onkogenese verhindern soll. Lentiviren werden auch bei anderen Gentherapien den früheren Retroviren vorgezogen.

Der Hersteller hat die neue Therapie in 3 klinischen Phase-1/2-Studien an 40 Patienten in den USA und Großbritannien erprobt. 10 weitere Kinder wurden im Rahmen eines Härtefallprogramms („compassionate use") behandelt. Nach den jetzt von einem Team um Donald Kohn von der University of California/Los Angeles vorgestellten Ergebnissen ist es bei 48 der 50 Patienten zur Ansiedlung der genmodifizierten Stammzellen im Knochenmark gekommen.

Die ADA-Aktivität stieg rasch an und der Stoffwechsel der Nukleinsäuren normalisierte sich. Die Patien­ten entwickelten ein robustes Immunsystem: In der US-Studie kommen 26 von 29 Patienten und in der britischen Studie alle 19 Patienten ohne regelmäßige Infusionen von Immunglobulinen aus, die sie vor der Behandlung zur Abwehr von Infektionen erhalten hatten.

Die Behandlungen liegen in der US-Studie mittlerweile 24 Monate und in der britischen Studie 36 Monate zurück. Eine monoklonale Expansion oder leukoproliferative Komplikationen, die auf eine beginnende Leukämie hinweisen, wurden ebensowenig entdeckt wie replikationskompetente Lentiviren.

Die Forscher gehen deshalb davon aus, dass die Behandlung sicher ist. Die Risiken beschränken sich auf die Nebenwirkungen der Konditionierung und auf die vulnerable Phase bis zur Erholung des Knochen­marks. Bei einem Patienten kam es infolge einer bakteriellen Kontamination der Stammzellen zu einer Infektion, die jedoch mit Antibiotika erfolgreich behandelt werden konnte. Die Arzneimittel-Agenturen in den USA (FDA) und Europa (EMA) haben eine beschleunigte Bearbeitung des Zulassungsantrags zugesagt. © rme/aerzteblatt.de

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