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Ärzteschaft

„Was, wenn beim Sputnik V das Vektorvirus repliziert?“

Montag, 31. Mai 2021

Berlin – Die Diskussionen um den Impfstoff Sputnik V reißen nicht ab. Nachdem erst vor einigen Wo­chen bekannt wurde, dass die Slowakei 200.000 Dosen von Sputnik V nicht verimpfen wird, da Ab­wei­chungen des gelieferten Impfstoffes von den im Lancet publizierten Produkteigenschaften fest­gestellt wurden, hat inzwischen auch die brasilianische Gesund­heitsbehörde Anvisa erhebliche Zweifel an den Produkteigenschaften von Sputnik V angemeldet.

Im Rahmen der Zulassungsuntersuchungen wurde festgestellt, dass der Vektor Ad5 – ein Adenovirus – nicht inaktiviert gewesen und damit wie ein lebendes Virus vermehrungsfähig war. Somit würde man also mit der Impfung lebende Adenoviren injizieren. Dazu gibt es eine Stellungnahme vom Ärzteverband Deutscher Allergologen (DOI: 10.1055/a-1509-8916).

Das Deutsche Ärzte­blatt (DÄ) sprach mit dessen Vorsitzenden, Ludger Klimek vom Allergiezentrum Wies­baden, darüber, was dies für die Bewertung von Sputnik V für Deutschland und Europa bedeuten würde.

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5 Fragen an Ludger Klimek, Vorsitzender des Ärzteverbandes Deutscher Allergologen

DÄ: Wie müssen wir uns die Ergänzung der Impfpalette durch Sputnik V vorstellen?
Ludger Klimek: Der COVID-19-Impfstoff Sputnik V (Gam-COVID-Vac) wurde vom staatlichen Institut Gamaleya des russischen Ge­sundheitsministeriums (Russian National Research Centre of Epi­demiology and Microbiology) entwickelt und ist ein auf Adenovi­ren basierender, zweiteiliger Impfstoff gegen SARS-CoV-2. Gam-COVID-Vac nutzt ein inaktiviertes Virus (Vektor), um die Informa­tion über das SARS-CoV-2 Spikeprotein zu transportieren und eine Immunantwort zu stimulieren.

Auch die Impfstoffe von Astrazeneca und Johnson & Johnson sind Vektorimpfstoffe. Als Vektor bezeich­nen wir das Trägervirus bezeichnet, das in allen der drei genannten Coronavirus-Vektor-Impfstoffen aus Adenoviren besteht. Rekombinante Adenoviren sind als Impfstoffvektoren sehr gut geeignet, da sie große genetische „Nutzlasten“ aufnehmen können und das menschliche Immunsystem gut aktivieren (Journal of Virology, 2008; DOI: 10.1128/JVI.02616-07).

Folglich benötigen sie kein Adjuvans und können teilweise bereits nach einer einzigen Dosis Immunität vermitteln (Current Opinion in Immunology, 2009; DOI: 10.1016/j.coi.2009.05.016). Ihre physikalische Robustheit erlaubt eine Lagerung bei Temperaturen um -18°C, was für viele Lieferketten (Pharma-Großhandel) praktikabel ist. Der Nachteil rekombinanter Adenovirus-basierter Impfstoffe besteht darin, dass vergleichsweise große Dosierungen und viele Partikel benötigt werden, was hohe Anforderungen an die Herstellung und Quantifizierung stellt.

DÄ: Was unterscheidet denn Sputnik V von den anderen Vektor-Impfstoffen?
Klimek: Gam-COVID-Vac unterscheidet sich von den anderen beiden Vektorimpfstoffen darin, dass es ein Zwei-Komponenten-Impfstoff ist, in dem die Adenovirusserotypen 5 und 26 verwendet werden. Ein Adenovirusvektor Typ 26 (Ad26.COV2-S) wird für die erste und Typ 5 (Ad5) für die zweite Impfung im Abstand von 21 Tagen verwendet. Damit will man verhindern, dass sich nach der ersten Teilimpfung eine Immunantwort auf den Vektor Ad26 ausbildet, die die Wirksamkeit der zweiten Impfung auf SARS-CoV-2 reduzieren oder unerwünschte Wirkungen hervorrufen könnte.

Dieses Grundprinzip wird unter internationalen Wissenschaftlern eigentlich als sinnvoll und innovativ angesehen. Es wird als Prinzip des so genannten „Prime Boost“ mit zwei verschiedenen Vektoren bezeich­net (Human Vaccines & Immunotherapeutics, 2017; DOI: 10.1080/21645515.2016.1238535).

Ein ähnlicher Ansatz wurde bereits bei der Entwicklung eines Ebolavirus-Impfstoffes durchaus erfolg­reich angewendet. Das SARS-CoV-2-Antigen-Insert in Sputnik V ist ein unmodifiziertes S-Protein in voller Länge, der Impfstoff wird auf der Zelllinie HEK293 hergestellt durch eine 4-stufige Reinigung (zwei Chromatografiestufen und zwei Tangentialflussfiltrationsstufen).

In den Herstellerinformationen wird angegeben, dass bei der Sputnik-V-Impfstoffproduktion allein nicht-replizierende adenovirale Vektoren vom Typ E1 und E3 verwendet werden, die somit nicht vermehrungs­fähig sind und keine Infektion auslösen.

DÄ: Wie kommt es dann zu dem jüngsten Verdacht?
Klimek: Genau diese Eigenschaft – Sputnik V enthielte nur nicht-replizierende Adenoviren – wurde nun von brasilianischen Experten in Zweifel gezogen. Im Rahmen der Zulassungsuntersuchungen durch die brasilianische Gesundheitsbehörde Anvisa wurde darüber berichtet, dass Vektor Ad5 nicht inaktiviert gewesen sei und vermehrungsfähig war (5).

Bei einem Test mit kultivierten Lungenepithelzellen (A549-Zellen) bildete Sputnik-V Plaques aus, was auf eine Infektion mit Ad5-Adenoviren zurückzuführen gewesen sei. Als Grund hierfür wird eine unzu­reichende Entfernung von E1 angenommen, wodurch die Ad5-Adenoviren replikations- oder vermeh­rungs­fähig waren.

Es wird spekuliert, ob hierdurch überdies nicht ausreichend Platz für das SARS-CoV-2-Spikeprotein vorhanden war, weshalb eine unzureichende Immunantwort gegen SARS-CoV-2 befürchtet wird. Diese Replikationsfähigkeit wurde in allen den brasilianischen Behörden zur Prüfung eingereichten Chargen von Sputnik-V gefunden, wie wir der Publikation entnehmen können.

DÄ: Sind überhaupt Zweifel an den Studien zu Sputnik V angebracht?
Klimek: Klinische Daten zum Impfstoff Sputnik V wurden zunächst als frühe Phase 1/2-Daten im Sep­tem­ber 2020 veröffentlicht. Sie berichteten über deutliche Antikörperantworten gegen das SARS-CoV-2-Spikeprotein und entsprechende T-Zell-Antworten (The Lancet, 2020; DOI: 10.1016/S0140-6736(20)31866-3).

Allerdings nahmen lediglich jeweils 38 Probanden an den zwei Studien zur Sicherheit, Verträglichkeit und Immunogenität teil. Die Ergebnisse stießen nicht nur wegen der kleinen Testgruppe auf starke Vorbehalte.

Einer Gruppe internationaler Immunologen war aufgefallen, dass die verschiedenen Probanden zwar ganz unterschiedliche Formen des Impfstoffs bekamen, sie aber laut der Studienergebnisse an verschie­denen Tagen alle den exakt gleichen Antikörpertiter im Blut hatten und zudem bei einigen Probanden auch die Anzahl SARS-CoV-2 reaktiver T-Zellen identisch war, was nach Ansicht dieser Fachleute durch zufällige Ereignisse erklärt werden kann.

Das russische Forscherteam hinter Sputnik V wies die Bedenken in einer Correspondence-Zuschrift zurück (The Lancet, 2020; DOI: 10.1016/S0140-6736(20)31970-X).

Man wies darauf hin, dass einige der angeblichen Unregelmäßigkeiten – etwa verdächtig ähnliche Antikörperzahlen unter den Teilnehmern – wahrscheinlich auf Zufall beruht habe, teilweise verursacht durch Faktoren wie die geringe Stichprobengröße und die Rundung von Zahlen in den verschiedenen Datenpunkten.

Nachfolgend wurde im Februar 2021 ein Zwischenbericht zu den laufenden Phase-3-Studien publiziert, der die Ergebnisse von mehr als 20.000 Teilnehmern darstellte, von denen 75 % den Impfstoff erhielten (The Lancet, 2021; DOI: 10.1016/S0140-6736(21)00234-8).

Bei 1,3 % (n = 62) von 4.902 Personen in der Placebogruppe und 0,1 % (n = 16) von 14.964 Teilnehmern in der Impfstoffgruppe wurde eine SARS-CoV-2-Infektion ab Tag 21 (primärer Endpunkt) nach der ersten Impfstoffdosis bestätigt. Die Wirksamkeit des Impfstoffs, basierend auf der Anzahl der bestätigten COVID-19-Fälle ab 21 Tagen nach der ersten Impfdosis, wird mit 91,6 % (95-%-Konfidenzintervall 85-6-95-2) angegeben .

Auch diese Publikation stieß unter Experten auf Kritik, da eine fehlende Veröffentlichung der Primär­daten eine unabhängige Bewertung unmöglich mache (ScienceMag, 2021; DOI: 10.1126/science.abf6791).

Zudem wurde darauf hingewiesen, dass z.B. der primäre Endpunkt zu einem ungewöhnlich frühen Zeit­punkt analysiert wurde, nämlich 21 Tage nach der ersten Dosis und nicht nach der zweiten Dosis. Das Originalprotokoll für die Studie wurde ebenfalls nicht veröffentlicht, so dass unmöglich zu erkennen war, ob dies vor oder während der Studie entschieden wurde (BMJ, 2021; DOI: 10.1136/bmj.n743).

DÄ: Was würde denn eine Replikationsfähigkeit der in Sputnik V benutzten Adenoviren bedeuten?
Klimek: Die bei Vektorimpfstoffen als Vektoren gewählten Adenoviren sind in der Regel harmlose Erkäl­tungs­viren oder nicht humanpathogene Viren. Sie werden inaktiviert, indem man in der Regel die Proteine E1 und E3 aus dem Adenovirus herausschneidet, auch um Platz für die Aufnahme der Informa­tion für das Spikeprotein von SARS-CoV-2 zu schaffen.

Sollte sich die Replikationsfähigkeit für den Vektor Ad5 in Sputnik V in weiteren unabhängigen Untersu­chungen bestätigen, wäre davon auszugehen, dass der Impfstoff in dieser Form in der EU nicht zulas­sungsfähig wäre. Hierbei kann diskutiert werden, ob es sich um ein Problem in der Impfstoffentwicklung, und/oder der Herstellung handelt.

Beruhigend ist, dass die Vermehrungsfähigkeit der Ad5-Adenoviren klinisch für die meisten Patienten wohl nicht gefährlich wäre. In erster Linie könnte für bestimmte Patientengruppen – immunsuprimierte und ältere Patienten, Patienten mit Vorerkrankungen und Schwangere – ein Problem hieraus erwachsen.

Entscheidender könnte allerdings ein möglicher Wirksamkeitsverlust in der Impfwirkung gegen SARS-CoV-2 sein, vor allem aber der Vertrauensverlust in einen vielversprechenden Impfstoff, der in diesem Falle nicht den angegebenen Spezifikationen entsprechen würde und bei welchem Effektivität und Sicherheit derzeit ebenfalls unklar sind.

Sputnik V ist derzeit in mehreren Ländern zur Zulassung eingereicht, unter anderen prüft die Europäi­sche Arzneimittelagentur (EMA) die Zulassung. Die Ablehnung durch die brasilianische Gesundheits­behörde Anvisa kann in diesem Zusammenhang nun als sehr bedeutsam angesehen werden. Die finale Bewertung in einem geordneten Zulassungsverfahren durch die EMA bleibt daher abzuwarten. © mls/aerzteblatt.de

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