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Medizin

Inoperables malignes Melanom: Neuer Checkpointinhibitor mit Zielstruktur LAG-3 wird Option für die Erstlinie

Montag, 7. Juni 2021

/lavizzara, stock.adobe.com

Alexandria – Ein neuer Immuncheckpoint-Inhibitor, Relatlimab, verlängert in Kombination mit Nivolu­mab das progressionsfreie Überleben von Patienten mit fortgeschrittenem nichtresezierbarem oder metastasiertem Melanom klinisch relevant im Vergleich zur Nivolumab-Monotherapie: nämlich von 4,6 Monaten auf 10,1 Monate (Nivolumab-Mono vs. duale Checkpointinhibition).

„Es ist dies die 1. randomisierte Phase-3-Studie, in der die Inhibition des Lymphozytenaktivierungsgens 3 als neue therapeutische Strategie für die Behandlung von Malignompatienten validiert wird“ so Prof. PhD Evan Lipson vom Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center an der Johns Hopkins Hospital in Baltimore, Erstautor der Studie, während der virtuell stattfindenden Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO).

„Die Daten lassen den Schluss zu, dass die Kombination aus Relatlimab und Nivolumab für Patienten mit nichtresezierbaren oder metastasierten malignen Melanom eine neue Option ist.“

Das kutane maligne Melanom ist der Hauttumor mit der höchsten Metastasierungsrate und für mehr als 90 % aller Sterbefälle an Hauttumoren verantwortlich. Immuntherapien und biomarkeradaptierte Behand­lungen haben die Prognose für Patienten mit malignem Melanom der Stadien 3 und 4 wesentlich verbessert. Hatte die durchschnittliche Lebenserwartung bei nichtresektabler Erkrankung in der Dacarbazin-Ära bei 6 bis 9 Monaten gelegen, so lässt sie sich mit Checkpointinhibitoren (CPI) auf 23 bis 25 Monate erhöhen.

LAG-3-Expression gemeinsam mit PD1 oder sequenziell

Die bislang verfügbaren CPI sind gegen CTLA4 oder PD-1/PD-L1 gerichtet. Mit dem Lymphozyten­aktivierungsgen 3 (LAG-3) gibt es nun einen 3. Signalweg, dessen Hemmung einen klinischen Nutzen hat. LAG-3 wird gemeinsam mit PD1 oder sequenziell zu PD1 in Tumoren mit T-Zell-Invasion exprimiert.

Relatlimab ist ein gegen LAG-3 gerichteter Antikörper der Klasse IgG4. Der LAG-3-Antikörper rekonsti­tuiert die Effektorfunktionen erschöpfter T-Lymphozyten und stimuliert auf diese Weise die Immunant­wort gegen den Tumor.

RELATIVITY-047 ist eine internationale, multizentrische, doppelblinde, randomisierte Phase-2/3-Studie, an der deutsche akademische Zentren beteiligt sind. Es wurden 714 Patienten mit unbehandeltem, nicht­resezierbarem und metastasiertem Melanom in 2 Gruppen randomisiert: Eine Gruppe erhielt eine Fixkombination aus dem Anti-PD-1-Antikörper Nivolumab (480 mg) plus Relatlimab (160 mg; RELA + NIVO) intravenös alle 4 Wochen und eine 2. Gruppe Nivolumab alleine (480 mg alle 4 Wochen). Es wurde nach LAG-3-, PD-1-Expression, BRAF-Status und nach M-Stadium (AJCC v8) stratifiziert.

Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS) nach den RECISTv1.1-Kriterien. Das mediane Follow-up betrug 13,2 Monate (Journal of Clinical Oncology, 2021; DOI: .10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.9503).

Unter dualer Checkpointinhibition lag das mediane PFS bei 10,1 Monaten, und dies war signifikant länger als in der NIVO-Mono-Gruppe mit median 4,6 Monaten (Hazard Ratio für Progress: 0,75; p = 0,0055). Den 12-Monatszeitraum überlebten 47,7 % im Therapiearm RELA + NIVO progressionsfrei und 36,0 % im Monotherapiearm. Ein Vorteil durch die CI-Kombinationstherapie ergab sich für RELA + NIVO über alle präspezifizierten Subgruppen hinweg.

Relatlimab-Nivolumab-Kombi sollten Monotherapie ersetzen

Therapieassoziierte unerwünschte Effekte von Grad 3-4 traten häufiger bei dualer Checkpointinhibition auf als bei NIVO-Monotherapie, nämlich zu 18,9 vs. 9,7 % (2-fach- vs. Monotherapie). 8,5 % der Patien­ten im RELA + NIVO-Arm mussten die Behandlung wegen unerwünschter Effekte unterbrechen und 3,1 % im NIVO-Arm. Es gab 3 therapieassoziierte Todesfälle bei der Kombinationsbehandlung und 2 bei NIVO-Monotherapie.

„Die Toxizität der CPI-Kombinationstherapie gegenüber Nivolumab alleine wird sich managen lassen“, kommentierte Prof. Jason J. Luke vom Hillman Cancer Center der University of Pittsburgh in der Plenary Session. „Relatlimab plus Nivolumab ist ein neuer Standard für die systemische Erstlinienbehandlung dieser Patienten“, so Luke.

„Speziell bei raschem Progress, bei hohen LDH-Werten, bei Hirn-, Leber- oder Knochenmetastasen und ‚bulky disease‘ ist die neue Dualtherapie zu erwägen.“ Für den LAG-3-Antikörper wird ein Synergismus mit der PD-1-Hemmung wird vermutet. © nsi/aerzteblatt.de

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