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Medizin

AML mit IDH1-Mutationen: Hohe Ansprechraten mit spezifischen Inhibitoren

Mittwoch, 9. Juni 2021

Die akute myeloische Leukämie (AML) ist eine bösartige Erkrankung des blutbildenden Systems, bei der eine frühe Vorstufe einer myeloischen Zelle entartet und sich unkontrolliert vermehrt. /littlebell, Adobe.stock.com

Alexandria – Die akute myeloische Leukämie (AML) zerfällt mittlerweile in zahlreiche meist molekular­genetisch definierte Untergruppen, wobei die spezifischen genetischen Defekte immer häufiger die Grundlage für neue Therapieoptionen abgeben. So wurden bei der virtuellen Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2 Phase-2-Studien präsentiert, in denen zahlreiche AML-Patienten mit mutierter Isocitrat-Dehydrogenase vom Typ 1 (IDH1) auf spezifische Inhibitoren dieses Enzyms ansprachen.

Die AML ist ein Malignom mit ausgesprochen großer molekularer Heterogenität (NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMra1406184). Etwa jeder 5. AML-Patient weist in seinen leukämischen Zellen Mutationen der Isocitrat-Dehydrogenase 1 oder 2 (IDH1/2) auf. Dadurch wird 2-Hydroxyglutarat anstelle von α-Ketoglutarat synthetisiert, was zu einem veränderten Methylierungs­muster von DNA und Histonen in den betroffenen Zellen und in der Folge zur De-Differenzierung und Transformation der myeloischen Zellen führt (Cancer Cell 2011; DOI: 10.1016/j.ccr.2010.12.014). Die mutierten IDH-Enzyme stellen damit einen vielversprechenden therapeutischen Angriffspunkt für diese Gruppe von Patienten dar, was sich in der Entwicklung diverser Inhibitoren widerspiegelt.

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IDH1 ist in bis zu 9,3 % der AML-Fälle mutiert; dabei treten ausschließlich Punktmutationen an der Position R132 auf, bei denen der Argininrest an dieser Stelle mit Histidin, Cystein, Serin, Lysin, Glycin oder Prolin (R132X) substituiert sein kann.

Beim virtuellen ASCO-Kongress wurden 2 Phase-2-Studien zu 2 verschiedenen Inhibitoren des IDH1-Enzyms vorgestellt: Stéphane de Botton, Paris, berichtete über eine Interimsanalyse einer globalen Studie, in der insgesamt 153 Patienten mit rezidivierter oder refraktärer AML und der R132X-Mutation von IDH1 den IDH1-Hemmstoff Olutasidenib (FT-2102) als Monotherapie erhalten hatten (JCO 2021; DOI: 10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.7006).

Der Inhibitor hatte in einer Phase-I-Studie alleine und in Kombination mit Azacitidin bereits ein Wirksamkeitssignal gezeigt (Blood 2019; DOI: 10.1182/blood-2019-123920). In der vorliegenden Studie erhielten die Patienten ihn in Monotherapie in einer Dosierung von 150 mg 2 mal täglich; primärer Endpunkt war der Anteil an Patienten mit kompletter Remission mit (CR) oder ohne vollständige hämatologische Erholung (CRh) entsprechend den Kriterien der International Working Group von 2003 (JCO 2003; DOI: 10.1200/JCO.2003.04.036).

Nach einer medianen Therapiedauer von 5 1/2 Monaten lag der Anteil bei 33 %, von denen fast alle (30 %) auch eine hämatologische Erholung aufwiesen (CR). Die mediane Dauer dieser Remissionen ist noch nicht erreicht; wenn eine allogene Stammzelltransplantation oder ein Rezidiv als Ende der Remission bewertet wurden, lag sie bei 13,8 Monaten.

Alle Patienten mit CR/CRh, die zu Beginn eine Thrombozytengabe benötigt hatten, wurden davon unabhängig, bezüglich Erythrozyten-Transfusionen waren es 83 %, bei den übrigen Patienten mit schlechterem Ansprechen lediglich etwa die Hälfte. Der Anteil überlebender Patienten mit kompletten Remissionen lag nach 18 Monaten bei 87 %, d. h. der Medianwert des Gesamtüberlebens war bei ihnen noch nicht erreicht.

Diese Wirksamkeit bei einem beträchtlichen Anteil der stark vorbehandelten Patienten ging mit einer guten Verträglichkeit von Olutasidenib einher, so de Botton: Die häufigsten Grad-3/4-Nebenwirkungen waren febrile Neutropenien (20 %), Anämien (19 %), Thrombozytopenien (16 %) und Neutropenien (13 %). 14 % der Patienten entwickelten IDH1-Differenzierungssyndrome aller Schweregrade; in einem Fall verlief dieses letal, ansonsten sprach es auf entsprechende Behandlung an.

AML-Zellen mit IDH1-Mutationen weisen eine erhöhte Abhängigkeit von dem anti-apoptotischen Protein BCL-2 auf. Deshalb erhielten in einer weiteren Phase-1b/2-Studie Patienten mit neu diagnostizierter oder rezidivierter/refraktärer IDH1-mutierter AML oder myelodysplastischem Syndrom den IDH1-Inhibitor Ivosidenib zusammen mit einer von 2 Dosierungen des BCL-2-Inhibitors Venetoclax (400 oder 800 mg) und mit oder ohne die hypomethylierende Substanz Azacitidin.

Wie Curtis Lachowiez, Houston, aus einer Interimsanalyse berichtete (JCO 2021; DOI: 10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.7012), waren die Ansprechraten hoch mit insgesamt 92 %, wobei mit der hohen Venetoclax-Dosis und mit der Azacitidin-Kombination sogar 100 % erreicht wurden. Der Anteil an Komplettremissionen lag bei 84 % insgesamt bzw. bei 100 % mit 800 mg Venetoclax bzw. bei 85 % mit Azacitidin. Diese Zahlen sind beeindruckend, auch wenn bislang lediglich 25 Patienten in der Studie behandelt wurden.

Auch die Verträglichkeit war gut: Vom Grad 3 oder 4 wurden febrile Neutropenien (28 %) und Pneumonien (24 %) registriert; zwei Tumorlyse- und vier Differenzierungs-Syndrome waren unter medikamentöser Therapie nur transient. Die Rekrutierung von Patienten in die Studie wird derzeit noch fortgesetzt, so Lachowiez.

Noch ist keiner dieser spezifischen IDH1-Inhibitoren zugelassen, aber die Resultate dieser Studien belegen, dass solchen Substanzen bei der Behandlung myeloischer Erkrankungen mit IDH1-Mutationen künftig eine vielversprechende Option darstellen dürfte. © jfg/aerzteblatt.de

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