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Medizin

SARS-CoV-2: Senolytikum erhöht Überlebenschancen in präklinischer Studie

Mittwoch, 9. Juni 2021

/wetzkaz, stock.adobe.com

Rochester/Minnesota – Eine Behandlung mit dem Flavonoid Fisetin, das in vielen Obst- und Gemüsearten enthalten ist, hat in einer tierexperimentellen Studie die Hälfte der Mäuse vor einem sicheren Infektionstod durch eine Mischung von Krankheitserregern geschützt, zu denen auch ein mit SARS-CoV-2 verwandtes Beta-Coronavirus gehörte.

Die Forscher führen den Erfolg in Science (2021; DOI: 10.1126/science.abe4832) auf die durch Fisetin geförderte Beseitigung von seneszenten Zellen zurück, was die Entzündungsreaktion im Körper gesenkt und die Antikörperbildung stimuliert haben soll. Die Forscher haben in den USA 2 Studien an COVID-19-Patienten begonnen.

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Ein hohes Alter ist der wichtigste Risikofaktor für einen tödlichen Ausgang von COVID-19. Altersforscher der Mayo Clinic in Rochester/Minnesota führen dies in der „Amplifier/Rheostat“-Hypothese auf eine gesteigerte Reaktion des angeborenen Immunsystems zurück, die durch seneszente Zellen angestoßen wird.

Als seneszente Zellen werden Körperzellen bezeichnet, die sich infolge ihres Alters nicht mehr teilen. Diese Zellen werden normalerweise vom Immunsystem beseitigt. Geschieht dies nicht, können die Zellen zu einem „Störfaktor“ im Gewebe werden.

Im Fall einer Infektion setzen sie vermehrt pro-inflammatorische Zytokine und Chemokine frei, was die erhöhten Entzündungsparameter bei vielen älteren Menschen erklärt. Diese Situation kann im Fall einer schweren Infektion, etwa mit SARS-CoV-2, eskalieren. Es kommt dann zu dem bekannten Zytokinsturm, den viele ältere Patienten nicht überleben, auch weil die Bildung von Antikörpern durch die erworbene Immunabwehr schwächer ausfällt.

Ein Team um James Kirkland, dem Leiter des Robert and Arlene Kogod Center on Aging an der Mayo Clinic, hat die „Amplifier/Rheostat“-Hypothese zunächst an menschlichen Zellkulturen überprüft. Die Forscher können dort zeigen, dass das Spikeprotein von SARS-CoV-2 von sogenannten PAMPs („pathogen-associated molecular patterns“) in den seneszenten Zellen erkannt wird. Die PAMPs, die Teil eines in der Evolution erworbenen immunologischen Gedächtnisses sind, sind ein wichtiger Trigger für die Freisetzung von proinflammatorischen Zytokinen, die die Forscher als „senescence-associated secretory phenotype“ oder SASP bezeichnen.

SASP ist laut Kirkland dafür verantwortlich, dass ältere Tiere anfälliger für Infektionskrankheiten sind. Wenn die Forscher den Käfig mit häufigen Krankheitserregern kontaminierten, starben die Tiere inner­halb von 2 Wochen. Diese Mischung aus häufigen Krankheitserregern wird auch als „normal microbial experience“ (NME) bezeichnet, weil sie für Jungtiere ungefährlich ist. Bei ihnen kommt es nicht zu einer SASP. Für den Tod war laut Kirland in erster Linie das Maus-Hepatitis-Virus (MHV) verantwortlich, das zu den Beta-Coronaviren gehört.

Der Tod durch NME konnte in einem Experiment durch eine Behandlung mit Fisetin verhindert werden. Fisetin ist ein Flavonoid, das in vielen Pflanzen vorkommt, wo es als gelb/ockerfarbener Farbstoff dient. Das Mittel gilt als Senolytikum, weil es – zumindest in Laborstudien – in der Lage ist, seneszente Zellen abzutöten (beziehungsweise die Zerstörung durch das Immunsystem einzuleiten).

Während wie erwartet alle älteren Mäuse nach der Exposition mit den NME innerhalb von 2 Wochen starben, überlebte nach einer kontinuierlichen Behandlung mit Fisetin jedes 2. Tier (64 % der männlichen und 22 % der weiblichen Mäuse). Die Untersuchung der Tiere zeigte, dass die Behandlung mit Fisetin die Zahl der seneszenten Zellen gesenkt hatte und dass SASP und Zytokinsturm ausgeblieben waren. Gleichzeitig kam es zu einer früheren und stärkeren Bildung von Antikörpern gegen MHV.

Die Altersforscher sind aufgrund ihrer Ergebnisse überzeugt, dass Fisetin ältere Menschen vor einem schweren Verlauf von COVID-19 schützen könnte. Dies wird derzeit in 2 klinischen Studien untersucht. In der COVID-FISETIN-Studie werden 70 ältere Patienten (oder jüngere mit Begleiterkrankungen), die wegen COVID-19 hospitalisiert wurden, entweder mit Fisetin oder Placebo behandelt. Eine weitere Studie (COVID-FIS) wird zusammen mit dem National Institute on Aging (NIA) an 150 Pflegeheimbewohnern durchgeführt. © rme/aerzteblatt.de

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