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Medizin

„Second-Line-Studien werden dagegen vergleichsweise selten anvisiert“

Dienstag, 15. Juni 2021

Heidelberg – Im Bereich dermatologischer Tumoren treten anlässlich des ASCO in diesem Jahr 2 Highlights besonders hervor, schilderte Prof. Dr. med. Jessica Hassel, Sektionsleiterin Dermatoonkologie am Universitätsklinikum Heidelberg. Die Themen umfassten beispielsweise vielversprechende Daten zum neuen Ansatz der LAG-3-Antikörper und weiterführende Analysen zur Therapie des metastasierten Uveamelanoms.

5 Fragen an Jessica Hassel, Sektionsleiterin Dermatoonkologie am Universitätsklinikum Heidelberg

DÄ: Was war aus Ihrer Sicht das spannendste Highlight vom ASCO 2021?
Jessica Hassel: Ein Highlight war sicherlich die erste Analyse aus RELATIVITY-047 (2018; DOI: 10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.9503), einer Phase-III-Studie mit etwa 700 Patienten zum fort­geschrittenen Melanom in der ein LAG-3-blockierender Antikörper (Relatlimab) in Kombination mit Nivolumab im Vergleich zur Nivolumab-Monotherapie untersucht wurde.

Hierbei zeigte die Erstlinienbehandlung mit Relatlimab plus Nivolumab einen signifikanten Vorteil im progressionsfreien Überleben bei sehr guter Verträglichkeit. So lag das progressions­freie Überleben nach einer medianen Follow-up-Zeit von bisher 13 Monaten bei 10 Monaten für die Kombination im Vergleich zu 4,6 Monate in der Monotherapie.

Damit steht eine neue Kombination in Aussicht, die eine bessere Verträglichkeit aufweist als die bisher etablierte Kombination Ipilimumab und Nivolumab. In dieser Kombination treten bei etwa 60 % der Patienten schwere Nebenwirkungen auf, wohingegen unter der neuen Kombination mit dem LAG-3-Antikörper nur bei etwa 20 % der Patienten schwere Nebenwirkungen verzeichnet wurden.

Das ist ein großer praxisrelevanter Vorteil für die neue Kombination, die damit das Potenzial besitzt zum neuen Therapiestandart in der Erstlinie zu avancieren. Die kombinierte Immuntherapie mit Ipilimumab und Nivolumab wird aber sicherlich Standard bleiben bei Patienten mit hohem Therapiedruck und Hirnmetastasen. Hier hat die ABC-Studie aus Australien (Lancet 2018; DOI: 10.1016/S1470-2045(18)30139-6) in einem 5-Jahresupdate den langfristigen Erfolg bei Patienten mit asymptomatischen Hirnmetastasen gezeigt.

DÄ: Wurden zur neuen Kombination Relatlimab plus Nivolumab im Rahmen des ASCO noch weitere Studienergebnisse vorgestellt?
Hassel: Zu Relatlimab wurden noch weitere Studiendaten vorgestellt und zwar im neoadjuvanten Setting bei Patienten mit resektablem Melanom der Stadien III und IV (NCT02519322). Das war allerdings eine relativ kleine Studie mit nur 30 Patienten und zwar überwiegend mit Tumoren der Stadien IIIB und IIIC.

Über einen Zeitraum von 2 Monaten erhielten die eingeschlossenen Patienten die Kombination aus Relatlimab plus Nivolumab, dann folgte die Operation. Die Rate der pathologischen Komplettremission (pCR) lag bei 59 % und unter Hinzunahme einer fast kompletten Remission bei 66 %.

Diese ersten Analysen deuten auf eine gute Effektivität hin, die sicherlich weiter untersucht werden sollte. Die Rate der pathologischen Komplettremission ist generell ein gutes Werkzeug zur Abschätzung der Effektivität einer Therapie.

Deshalb sind neoadjuvante Konzepte auch für die Entwicklung von neuen Therapien und Therapie­kombinationen interessant. Bisherige Untersuchungen bei neoadjuvanten Immuntherapien haben gezeigt, dass das Erreichen einer pathologisch vollständigen Remission mit einem verbesserten rezidivfreien Überleben korreliert. Auch in der hier vorgestellten neoadjuvanten Studie mit Relatlimab plus Nivolumab zeigte keiner der Patienten mit pCR in einer Follow-up Zeit von allerdings bislang nur 16 Monaten im median ein Rezidiv.

DÄ: Sind neben Relatlimab derzeit noch weitere LAG-3-Antikörper in der Forschungspipeline?
Hassel: Im Rahmen des ASCO wurde erste Daten zu einem weiteren LAG-3-Antikörper Fianlimab vorgestellt. In dieser Studie (NCT03005782) wurde Fianlimab mit Cemiplimab kombiniert und anhand von 48 Melanom-Patienten im Tumorstadium 4 analysiert.

Bei PD-1 Antikörper naiven Patienten (n=33) hat sich eine sehr hohe Ansprechrate von 64 % gezeigt. Unter den PD-1 Antikörper Vorbehandelten (n=15) lag das Ansprechen nur bei 13 %. Das scheint ein Hinweis dafür zu sein, dass die Vortherapie mit PD-1-Inhibitoren die Effektivität dieser Kombinations­behandlung deutlich einschränkt.

Ähnliche Beobachtungen wurden auch schon für andere LAG-3-Antikörper gemacht. Patienten mit nachgewiesener LAG-3 Expression zeigen das beste Ansprechen, jedoch können auch LAG-3-negative Patienten in Kombination mit Nivolumab profitieren, wie beispielsweise in RELATIVITY-047 gezeigt wurde.

Der neue Ansatz mit den LAG-3-Antikörpern war meines Erachtens das Spannendste am diesjährigen ASCO. Zumal Studien zu neuen Checkpoint-Blocker im Vorfeld kritisch hinterfragt wurden, ob sie jemals im Vergleich zu Ipilimumab und Nivolumab überhaupt Vorteile bieten können. Vorteile im Ansprechen werden wohl nicht erreicht, es zeichnet sich aber eine deutlich bessere Verträglichkeit ab, so dass LAG-3-Antikörper in dieser Hinsicht für viele Patienten eine bessere Wahl darstellen werden.

DÄ: Welches weitere Highlight wurde neben den LAG-3 Antikörpern präsentiert?
Hassel: Das 2. Highlight vom diesjährigen ASCO waren meines Erachtens neue Phase-III-Daten bei Patienten mit metastasierten Uveamelanom zur First-Line-Therapie mit Tebentafusp (NCT03070392).

Erste Daten dieser Studie hatte ich bereits auf dem letzten AACR präsentieren dürfen, jetzt wurden weitere Auswertungen aus dieser Studie vorgestellt. Tebentafusp ist ein bispezifisches Protein, bestehend aus einem affinitätsverstärkten T-Zell-Rezeptor, der mit einem Anti-CD3-Effektor fusioniert ist. Es erkennt HLA-0201 präsentiertes gp100-Peptid, ein in den allermeisten Uveamelanomen exprimiertes Protein.

Besonders herausragend waren hier die Daten zum primären Endpunkt Gesamtüberleben, die einen hohen Vorteil für Tebentafusp behandelte Patienten von etwa 50 % im Vergleich zu Investigator´s Choice (vorwiegend Pembrolizumab) zeigten (HR 0,51).

Weitere jetzt präsentierte Analysen ergaben, dass der Vorteil auf das Gesamtüberleben unabhängig von Folgetherapien war, wie beispielsweise einer anschließenden Checkpoint-Inhibition. Weiterführende Analysen zum Co-primären Endpunkt, dem Gesamtüberleben bei Patienten, die ein Exanthem innerhalb der ersten Woche nach Therapiestart von Tebentafusp entwickeln im Vergleich zu Investigator’s Choice, zeigen ein noch besseres Gesamtüberleben bei diesen Patienten, allerdings stellten wir fest, dass diese mit besseren prognostischen Parametern wie einer niedrigeren Tumorlast assoziiert waren im Vergleich mit Patienten die keine Exantheme entwickeln. Dies könnte ein Hinweis darauf sein, dass Patienten mit höherer Tumorlast einfach weniger off-target Effekte zeigen.

DÄ: Wo sehen Sie derzeit noch Forschungsbedarf in der Dermatoonkologie?
Hassel: Die meisten Forschungsaktivitäten zielen derzeit auf neue First-Line-Therapieoptionen ab. Second-Line-Studien werden dagegen vergleichsweise selten anvisiert. Für Patienten, die nicht auf eine First-Line-Therapie ansprechen, kann dieser Umstand problematisch sein.

Wenn ein Melanom beispielsweise nicht BRAF-mutiert ist und nicht auf einen PD-1-Antikörper anspricht, dann ist therapeutisch schnell der experimentelle Bereich erreicht. Auf dem ASCO wurden ein paar kleinere Studien in der Zweitlinie vorgestellt, u.a. die LEAP-4 Studie (NCT03776136) zur Kombination des Multikinaseinhibitors Lenvatinib mit Pembrolizumab, die immerhin bei PD-1 resistenten Patienten eine Ansprechrate um 20% und eine mediane Ansprechdauer von 8 Monaten gezeigt hat.

Die aktuell rekrutierende randomisierte LEAP-3 Studie (NCT03820986) schließt leider wieder nur Patienten in der Erstlinie ein. Andere kleinere Studien testen Kombinationen mit dem ATR-Inhibitor Ceralasertib (NCT03780608) oder dem HDAC-Inhibitor Domatinostat (NCT04133948). © cw/aerzteblatt.de

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