NewsMedizinPh-positive ALL: Kombination von Tyrosinkinase-­Inhibitor und bispezifischem Antikörper vielversprechend
Als E-Mail versenden...
Auf facebook teilen...
Twittern...
Drucken...

Medizin

Ph-positive ALL: Kombination von Tyrosinkinase-­Inhibitor und bispezifischem Antikörper vielversprechend

Dienstag, 15. Juni 2021

/picture alliance, blickwinkel/fotototo

Alexandria – Die Philadelphia-Chromosom-positiven akute lymphoblastische Leukämie (Ph+ ALL) war historisch eine besondere Herausforderung, weil sie auf klassische ALL-Protokolle schlecht ansprach. BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) und der bispezifische Anti-CD19/CD3-Antikörper Blina­tumomab haben hier in den letzten Jahren deutliche Fortschritte gebracht, und eine bei der virtuellen Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (JCO 2021; DOI: 10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.7001; ClinicalTrials.gov: NCT03263572) sowie beim ebenfalls virtuellen Jahreskongress der European Hematology Association (EHA; Abstract #S113) präsentierte Phase-II-Studie suggeriert nun, dass man mit einer Kombination aus einem Drittgenerations-TKI und Blinatumomab künftig vielleicht sogar auf eine allogene Stammzelltransplantation verzichten könnte.

Die Ph+ ALL hat mit konventioneller Chemotherapie eine schlechte Prognose; in den letzten Jahren hat sie sich durch die Kombination der Chemotherapie mit Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs), die gegen das BCR-ABL-Onkoprotein wirken, deutlich verbessert mit 5-Jahres-Überlebensraten zwischen 35 % und 50 %.

Die wichtigste Ursache für Rezidive sind T315I-Mutation im BCR-ABL-Protein, die unter Erst- und Zweitgenerations-TKIs auftreten können. Gegen diese Mutation wirkt der Drittgenerations-Inhibitor Ponatinib, der in Kombination mit einer Hyper-CVAD-Chemotherapie in einer Phase-II-Studie 5-Jahres-Übrlebensraten von 74 % brachte, größtenteils ohne allogene Stammzelltransplantation (Lancet 2018; DOI: 10.1016/S2352-3026(18)30176-5).

Sehr wirksam ist außerdem der bispezifische Antikörper Blinatumomab, der einerseits das CD19-Antigen auf den ALL-Zellen und andererseits auch das CD3-Antigen auf zytotoxischen T-Lymphozyten bindet. Die beiden Zellen werden dadurch in einen engen Kontakt miteinander gebracht, sodass die T-Zellen die leukämische Zelle lysieren und eliminieren können.

In Monotherapie bewirkte Blinatumomab bei der Ph+ ALL Komplettremissionsraten von 36 % (JCO 2017; DOI: 10.1200/JCO.2016.69.3531), und in Kombination mit dem Zweitgenerations-TKI Dasatinib wurden hohe komplette molekulare Remissionsraten und eine 1-Jahres-Überlebensrsate von 94 % erzielt (NEJM 2020; DOI: 10.1056/NEJMoa2016272).

Eine komplette molekulare Remission, d.h. das vollständige Verschwinden des BCR-ABL-Transkripts in der Polymerase-Kettenreaktion, ist bei der Ph+ ALL prognostisch von großer Bedeutung. Die Hypothese hinter der vorliegenden Studie ist laut Nicholas Short, Houston, dass die beiden Medikamente Ponatinib und Blinatumomab in Kombination Wirkung des jeweils anderen verstärken sollten; das wiederum sollte in einem länger anhaltenden tiefen Ansprechen resultieren und eventuell sogar einen Verzicht auf eine allogene Stammzelltransplantation gestatten.

In die Phase-II-Studie wurden Patienten mit neu diagnostizierter (n = 20) ebenso wie mit rezidivierter oder refraktärer Ph+ ALL (n = 10) sowie solche in lymphoider akzelerierter Phase oder Blastenkrise einer chronischen myeloischen Leukämie (CML) aufgenommen (n = 5). Für die Hälfte der rezidiviert/ refraktären Patienten war die Therapie mindestens die 2. Salvagetherapie.

Alle Patienten erhielten einerseits 5 Zyklen Blinatumomab, wobei der Antikörper in Standarddosierung als kontinuierliche Infusion gegeben wurde. Ponatinib wurde während des 1. Zyklus mit einer Dosierung von 30 mg/d gestartet und bei Erreichen einer kompletten molekularen Remission auf 15 mg/d reduziert.

Bei den Patienten, die angesprochen hatten, wurde Ponatinib nach Ende der Blinatumomabgabe mindestens 5 Jahre lang weitergegeben. Außerdem erhielten die Patienten 12 Dosen einer intrathekalen Chemotherapie als Prophylaxe gegen eine zerebrale Ausbreitung der Erkrankung.

Für die 20 nicht vorbehandelten Patienten, die deutlich älter waren als die mit rezidivierter oder refraktärer Erkrankung (median 62 vs. 36 Jahre), war der primäre Endpunkt die Rate an kompletten molekularen Remissionen: Dieser Anteil lag hier bei 85 %, und das entsprechende Ereignis war nach median 1 Monat erreicht. Keiner der Patienten musste sich hier einer allogenen Stammzelltrans­plantation unterziehen, dennoch waren alle Patienten nach einem Jahr noch ereignisfrei am Leben.

Für die 10 Patienten mit rezidivierter oder refraktärer Ph+ ALL war als primärer Endpunkt die Rate an kompletten Remissionen (einschließlich solcher mit unvollständiger hämatologischer Erholung) definiert, und er wurde von 9 Patienten (89 %) erreicht. 4 von ihnen (40 %) wurden anschließend allogen transplantiert, und von ihnen verstarb einer.

Bei einem anderen Todesfall in kompletter Remission ist die Ursache unbekannt, ein weiterer Patient rezidivierte mit einem komplexen BCR-ABL-Mutationsmuster. 3 Patienten sind ohne Transplantation in anhaltender Remission. Alle Patienten mit der lymphoiden Progression einer CML erreichten eine komplette Remission, 2, die in eine Blastenkrise gerieten, wurden mit einer Salvagetherapie wieder in Remission gebracht.

Die 2-Jahres-Überlebensrate wurde in der gesamten Population auf 80 % geschätzt, die ereignisfreie Überlebensrate auf 70 %. In der Frontline-Kohorte lagen diese Werte bei jeweils 93 %, für die rezidivierte/refraktäre Kohorte bei 53 % bzw. 41 %, und für die Patienten in lymphoider Blastenkrise bei 100 % bzw. 60 %.

Die meisten Nebenwirkungen der Therapie waren vom Grad 1–2, ein Patient in der Frontlinegruppe verstarb in kompletter Remission an den Folgen eines Schlaganfalls, der möglicherweise auf Ponatinib zurückging; ansonsten musste kein Patient die Ponatinib-Behandlung aufgrund von Toxizität abbrechen, während Blinatumomab bei einem Patienten wegen eines Grad-2-Tremors ausgesetzt werden musste.

Diese Ergebnisse mit einem chemotherapiefreien Protokoll sind für diese Erkrankung außerordentlich vielversprechend, so Short. Die tiefen und lang anhaltenden Remissionen lassen hoffen, dass man bei vielen Patienten, vor allem wenn sie bereits in der Erstlinie so behandelt werden, künftig auf eine Chemotherapie und auf die allogene Stammzelltransplantation wird verzichten können. © jfg/aerzteblatt.de

Liebe Leserinnen und Leser,

diesen Artikel können Sie mit dem kostenfreien „Mein-DÄ-Zugang“ lesen.

Sind Sie schon registriert, geben Sie einfach Ihre Zugangsdaten ein.

Oder registrieren Sie sich kostenfrei, um exklusiv diesen Beitrag aufzurufen.

Loggen Sie sich auf Mein DÄ ein

E-Mail

Passwort


Mit der Registrierung in „Mein-DÄ“ profitieren Sie von folgenden Vorteilen:

Newsletter
Kostenfreie Newsletter mit täglichen Nachrichten aus Medizin und Politik oder aus bestimmten Fachgebieten
cme
Nehmen Sie an der zertifizierten Fortbildung teil
Merkfunktion
Erstellen Sie Merklisten mit Nachrichten, Artikeln und Videos
Kommentarfunktion und Foren
Kommentieren Sie Nachrichten, Artikel und Videos, nehmen Sie an Diskussionen in den Foren teil
Job-Mail
Erhalten Sie zu Ihrer Ärztestellen-Suche passende Jobs per E-Mail.

Leserkommentare

E-Mail
Passwort

Registrieren

Um Artikel, Nachrichten oder Blogs kommentieren zu können, müssen Sie registriert sein. Sind sie bereits für den Newsletter oder den Stellenmarkt registriert, können Sie sich hier direkt anmelden.

LNS
LNS LNS

Fachgebiet

Stellenangebote

    Weitere...

    Aktuelle Kommentare

    Archiv

    NEWSLETTER