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Medizin

Tumormutationslast beim NSCLC prädiktiv für Ansprechen auf Immuncheckpoint-­Inhibitoren

Freitag, 18. Juni 2021

/psdesign1, stock.adobe.com

Alexandria – Das Ansprechen von nicht-kleinzelligen Lungenkarzinomen (NSCLC) auf PD-1- oder PD-L1-Immuncheckpoint-Inhibitoren korreliert mit der Expression des PD-L1-Antigens im Tumor, aber auch mit der Tumormutationslast (TMB). Während die PD-L1-Expression bei einigen Tumorentitäten und Check­point-Inhibitoren zur Indikationsstellung für eine Therapie benutzt wird, ist bei der TMB nicht hinrei­chend geklärt, welche Rolle sie hierbei spielen könnte.

Beim virtuellen Jahreskongress der American Society of Clinical Oncology (ASCO) präsentierte Biagio Ricciuti, Boston, Daten aus einer großen Kohorte von Patienten mit NSCLC, die eine Kombination beider Parameter sinnvoll erscheinen lassen könnten (JCO 2021; DOI: 10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.9018).

Immuncheckpoint-Inhibitoren, die das Wechselspiel zwischen dem PD-1- und dem PD-L1-Antigen auf T-Lymphozyten beziehungsweise Tumorzellen unterbrechen und dadurch die zytotoxische Aktivität der T-Zellen ankurbeln, sind in den vergangenen Jahren zu unentbehrlichen Medikamenten in vielen Bereichen der Onkologie geworden.

Bei zahlreichen Indikationen hat sich gezeigt, dass die Wirksamkeit mit der Expression von PD-L1 auf Tumorzellen korreliert, weshalb die Zulassung der Checkpoint-Inhibitoren häufig vom Ausmaß dieser Expression abhängig gemacht wurde. Obwohl diese Expression im Allgemeinen mit dem Ansprechen auf die Antikörper korreliert, wird der Nutzen dadurch aber nicht vollständig vorhergesagt; auch Patienten mit niedrigen PD-L1-Werten können ansprechen.

Auch die Tumormutationslast (TMB), das heißt die Häufigkeit von Mutationen im Genom der Tumorzellen, wird als potenzieller Biomarker für die Wirksamkeit von Immuntherapien gehandelt, obwohl bisher kein Konsens darüber besteht, ab welcher TMB-Schwelle die Wahrscheinlichkeit für ein Ansprechen beson­ders groß ist. Deshalb wird dieser Parameter auch noch nicht in der Klinik benutzt, um Patienten für sol­che Therapien auszuwählen.

Onkologen an 2 großen US-amerikanischen Krebszentren (Dana-Farber Cancer Institute in Boston und Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York) haben deshalb TMB-Daten aus 2 großen Kohorten von insgesamt 1.386 Patienten mit NSCLC zusammengetragen und ausgewertet, die Checkpoint-Inhibito­ren erhalten hatten.

Mit einer speziellen statistischen Analysemethode (unbiased recursive partitioning) fand sich ein Wert der TMB von 19 Mutationen pro Megabase (mut/Mb), der eine hohe Trennschärfe bezüglich des progres­sionsfreien und des Gesamtüberlebens der Patienten unter der Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren ge­stattete: 19 mut/Mb entsprechen der 90-sten Perzentile, d. h. die Patienten mit höheren Werten machen etwa 10 % aller Patienten aus.

In der Analyse hatten die 90 % der Patienten mit geringerer Mutationslast unter der Therapie mit den Checkpoint-Inhibitoren eine deutliche schlechtere Prognose, sowohl beim progressionsfreien Überleben (Hazard Ratio 0,44; p < 0,01) als auch beim Gesamtüberleben (HR 0,50; p < 0,01).

Das war weitgehend unabhängig von der PD-L1-Expression: Bei Patienten mit einer Expression von ≥ 50 % lagen die Hazard Ratios für progressionsfreies und Gesamtüberleben hinsichtlich höherer versus nie­drigerer TMB bei 0,52 (p < 0,01) bzw. 0,54 (p = 0,03), bei denen mit einer Expression zwischen 1 % und 49 % waren es sogar 0,33 (p < 0,01) bzw. 0,36 (p < 0,01); auch bei Patienten mit < 1 % PD-L1 war das progressionsfreie Überleben bei hoher TMB mit einer HR von 0,40 (p < 0,01) deutlich besser, während der Unterschied beim Gesamtüberleben hier nicht mehr statistisch signifikant ausfiel (HR 0,72; p = 0,19).

Analysen der Gentranskription in tumorassoziierten Immunzellen ergaben darüber hinaus, dass in den Tumoren mit hoher TMB (oberhalb der 90-sten Perzentile) mehr zytotoxische (CD8-positive) T-Lympho­zyten und mehr M1-Makrophagen enthalten waren als in den Präparaten mit geringerer TMB.

Auch Immunfluoreszenzuntersuchungen bestätigten bei den Erkrankungen mit hoher Tumormuta­tions­last einen Immunphänotyp mit insbesondere hohen Anteilen an CD8- und PD-1-positiven T-Zellen, die bei Blockade der PD-1-/PD-L1-Interaktion durch Checkpoint-Inhibitoren mutmaßlich besonders aktiv gegen die Tumorzellen vorgehen dürften.

Diesen Befunden zufolge, so Ricciuti, wird bei NSCLC-Tumoren mit vielen Mutationen offenbar die Infiltration mit Immunzellen angekurbelt und eine inflammatorische T-Zell-Antwort ausgelöst, und das scheint die Sensitivität gegenüber der Blockade des PD-1-/PD-L1-Systems zu erhöhen. Möglicherweise könnte die Kombination der beiden Parameter – PD-L1-Expression und Tumor-Mutationslast – mit grö­ßerer Genauigkeit NSCLC-Erkrankungen identifizieren, die auf Checkpoint-Inhibitoren ansprechen. © jfg/aerzteblatt.de

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