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Medizin

COVID-19: Duale Antikörpertherapie vermutlich auch gegen Varianten wirksam

Mittwoch, 23. Juni 2021

/freshidea, stock.adobe.com

St. Louis – Der befürchtete Wirkungsverlust von Antikörperpräparaten gegen die Varianten (VOC) von SARS-CoV-2 kann möglicherweise durch die gezielte Kombination von 2 unter­schiedlichen Antikörpern verhindert werden. Dies zeigen neue tierexperimentelle Studienergebnisse, die jetzt in Nature (2021; DOI: 10.1038/s41586-021-03720-y) veröffentlicht wurden.

Die in den USA und in Europa zur Behandlung von COVID-19 zugelassenen Antikörperpräparate können SARS-CoV-2 gezielt angreifen. Indem sie an das Spikeprotein binden, verhindern sie, dass das Virus neue Zellen infizieren kann, was in Laborexperimenten als Neutralisierung bezeichnet wird. Die Präparate ahmen im Prinzip das Immunsystem nach. Sie werden deshalb bevorzugt bei Patienten mit einer Immun­schwäche eingesetzt, die selber keine oder kaum Antikörper bilden.

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Anders als das Immunsystem eines gesunden Menschen, das immer eine Vielzahl von Antikörpern er­zeugt, die das Virus von verschiedenen Seiten angreifen, bestehen die Antikörperpräparate aus monoklo­nalen, sprich identischen Antikörpern, die alle die gleiche Stelle des Virus erkennen. Dies macht sie an­fällig gegenüber Virusvarianten. Diese können sich durch eine einzige Mutation dem Zugriff der Antikör­per entziehen.

Dies geschah zuletzt bei dem Antikörper LY-CoV555, der in den USA und Europa als Bamlanivimab zuge­lassen ist. Laboruntersuchungen ergaben, dass Virusvarianten mit den Mutationen E484K oder L452R, die sich in den USA zuletzt ausgebreitet hatten, von LY-CoV555 nicht neutralisiert wurden. Die Mutation E484K ist beispielsweise in der Variante Beta (Südafrika) enthalten. Teilweise wurde sie auch in der Vari­ante Alpha (England) gefunden.

Wegen des befürchteten Wirkungsverlustes entzog die FDA Bamlanivimab am 16. April die Notfall­zulassung für die Monotherapie. In einer dualen Kombination mit Etesevimab darf Bamlanivimab jedoch weiter verwendet werden, da Etesevimab das Virus an einer anderen Stelle angreift, bleibt die Wirkung erhalten.

Inzwischen haben sich mit Gamma (Brasilien) und Delta (Indien) weitere Varianten ausgebreitet. In den USA wird auch die Variante Epsilon (Kalifornien) als VOC eingestuft. Laborexperimente kamen in den letzten Wochen zu dem Ergebnis, dass die verschiedenen Mutationen der VOC die Wirksamkeit weiterer Antikörperpräparate gefährden. Diese Experimente wurden in der Regel an Zellkulturen durchgeführt, die mit unterschiedlichen Laborviren infiziert wurden. Die Laborviren waren jeweils mit einer Mutation aus­ge­stattet, und der Test bestand darin, ein Absterben der Zellen durch Hinzugabe der einzelnen Antikör­per­präparate zu verhindern.

Ein Team um Michael Diamond von der Washington University School of Medicine in St.Louis/Missouri untersucht die Wirksamkeit nicht nur in Zellkulturen, sondern auch an lebenden Tieren (Mäusen und Hamstern), was die Infektion beim Menschen vermutlich besser nachstellt als ein Neutralisationstest in einer Zellkultur.

Die Forscher bewerteten alle von der FDA zugelassenen Antikörper der Firmen Eli Lilly (Bamlanivimab und Etesevimab), Regeneron (Casirivimab plus Imdevimab) und Vir/GlaxoSmithKline (Sotrovimab) sowie einige Präparate der Firmen AbbVie, Vir und Astrazeneca, die sich derzeit in klinischen Zulassungsstudien befinden.

In einer 1. Testserie wurde untersucht, ob eine prophylaktische Behandlung die Tiere vor einer Infektion und Erkrankung schützen kann. Die Antikörper wurden den Tieren einzeln als Monotherapie oder (in der Regel zu zweit) als duale Kombinationstherapie injiziert. Einen Tag später wurden die Tiere dann mit den verschiedenen Varianten von SARS-CoV-2 infiziert.

Getestet wurden die VOC Alpha, Beta, Gamma und Epsilon sowie die VOI („variant of interest“) Kappa und Iota. Kappa ist mit der indischen Variante Delta verwandt, aber nicht identisch. Iota gehört zu den in den USA zirkulierenden Virusvarianten.

Bei den Tests kam heraus, dass einzelne Antikörper, die in den Zellkulturen nur eine abgeschwächte Wir­kung gezeigt hatten, im Tierversuch wirksam blieben, wenn sie in Kombination mit anderen Antikörpern eingesetzt wurden.

Ein Vorteil der Tierversuche ist, dass der zeitliche Verlauf der Infektion beobachtet werden kann. Die Forscher haben durch Sequenzierung der Virusgene untersucht, ob sich die Viren genetisch verändern und Mutationen entwickeln, die sie gegen die Antikörper resistent machen könnten. Dies war bei einer Monotherapie teilweise, nach einer dualen Antikörperbehandlung jedoch nicht der Fall. Auch dies spricht laut Diamond für eine Behandlung mit mindestens 2 verschiedenen Antikörpern.

Da die Antikörperpräparate in der Klinik eher zur Behandlung von bereits Infizierten eingesetzt werden, führten die Forscher eine weitere Serie von Versuchen durch, bei denen die Tiere erst 1 Tag nach einer Inokulation mit den Viren behandelt wurden. Die Forscher infizierten die Mäuse mit der Beta-Variante, weil diese sich in den Laborexperimenten einer Neutralisation durch die Antikörper am häufigsten ent­zogen hatte.

Die Ergebnisse waren unterschiedlich. Die Antikörpercocktails von Astrazeneca, Regeneron und Vir konnten eine Erkrankung der Tiere (die sich in einem Gewichtsverlust zeigt) verhindern. Der Antikörper von AbbVie war dazu nur teilweise in der Lage. Bamlanivimab von Lilly zeigte (auch in der Kombination mit Etesevimab) keine Wirksamkeit. Der Grund könnte darin bestehen, dass die Variante Beta Mutationen in K417 und E484 aufweist, die beide Antikörper ins Leere greifen lässt.

Trotz dieses Versagens ist Diamond zuversichtlich, dass die meisten Kombinationen von 2 Antikörpern bei den VOC wirksam bleiben. Die duale Behandlung könnte auch die Gefahr senken, dass es während der Behandlung zur Entwicklung einer Resistenz kommt. © rme/aerzteblatt.de

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