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Medizin

HIV: TLR7-Agonist kann Virusreservoir verkleinern

Montag, 9. August 2021

/abhijith3747, stock.adobe.com

San Francisco – Der TLR7-Agonist Vesatolimod, der durch eine Aktivierung und Zerstörung von infizierten CD4-Zellen das Reservoir von HI-Viren im Körper verkleinern soll, hat sich in einer ersten klinischen Studie als sicher erwiesen.

Die erhoffte „funktionelle Heilung“ der HIV-Infektion stellte sich nach den in Science Translational Medicine (2021; DOI: 10.1126/scitranslmed.abg4262) publizierten Ergebnissen jedoch nicht ein, auch wenn die Behandlung den Anstieg der Virusreplikation nach einen Absetzen der antiretroviralen Medika­mente verzögerte.

Das HI-Virus besitzt als Retrovirus die Fähigkeit, seine Gene in die DNA der infizierten CD4-Zellen zu integrieren. Die Viren bilden dort ein stilles Reservoir, das von der Immunabwehr, die normalerweise infizierte CD4-Zellen beseitigt, nicht erkannt werden kann. Eine HIV-Infektion ist deshalb nur zu heilen, wenn alle CD4-Zellen des Körpers eliminiert werden.

Dies ist nur mit einer hochdosierten myeloablativen Chemotherapie möglich, die alle Zellen des Knochen­marks zerstört. Die Patienten überleben nur, wenn sie anschließend eine Stammzelltherapie erhalten. Diese Behandlung kommt wegen ihrer Risiken nicht infrage, auch wenn sie eine HIV-Infektion kurieren kann, wie das Beispiel des Berliner Patienten zeigt: Dieser wurde während einer Leukämie­behandlung mit den Stammzellen eines nicht infizierten Spenders behandelt. Danach waren die HI-Viren verschwunden.

Eine andere Strategie strebt derzeit eine „funktionelle Heilung“ an. Dabei soll die Zahl der infizierten CD4-Zellen so weit gesenkt werden, dass das Immunsystem die Infektion in den Griff bekommt. Ein Ansatz ist die Stimulierung des Immunsystems mit dem Ziel, möglichst viele infizierte CD4-Zellen zu aktivieren. Diese Zellen würden dann, weil sie HI-Viren bilden, von natürlichen Killerzellen oder CD8-Zellen beseitigt.

Eine Möglichkeit, die Viren aus ihrer Reserve zu locken, ist die Stimulierung des Toll-like-Rezeptors 7 (TLR7) mit Vesatolimod (GS-986). Nach vielversprechenden Ergebnissen an Rhesus-Affen wurde der Wirkstoff jetzt erstmals an HIV-Infizierten untersucht.

Ein Team um Devi SenGupta von der Universität von Kalifornien in San Francisco wählte für eine Phase 1b-Studie 25 sogenannten „Controller“ aus. Das sind Patienten, deren Immunsystem die Virusreplikation über längere Zeit auf einem niedrigen Niveau halten kann. Am Ende wird jedoch eine antiretrovirale Therapie notwendig.

In der Studie nahmen 17 Patienten über 20 Wochen neben ihren antiretroviralen Medikamenten alle 2 Wochen eine Tablette mit dem TLR7-Agonisten Vesatolimod ein. Die übrigen 8 Patienten enthielten Pla­ce­bos. Danach wurden bei allen Patienten die antiretroviralen Medikamente abgesetzt.

Primärer Endpunkt jeder Phase-1-Studie ist die Sicherheit der Medikamente. Alle 17 Patienten vertrugen laut SenGupta die Behandlung gut. Nur 1 Patient erlitt eine Nebenwirkung vom Grad 3 mit Gicht, Arthral­gie und Ischias, von der er sich nach dem Ende der Behandlung jedoch vollständig erholte.

Die Forscher haben die Auswirkungen von Vesatolimod auf die Immunabwehr genauer untersucht. Wie erwartet kam es zu einer Aktivierung der angeborenen Immunabwehr, in die TLR7 eingebunden ist. Auch das adaptive Immunsystem, das die virusinfizierten CD4-Zellen gezielt mit Killer- und CD8-Zellen angreift, sprang an.

SenGupta wertet dies als Zeichen dafür, dass die HI-Viren aus dem Reservoir hervorgelockt und durch das Immunsystem bekämpft wurden. Die Forscher fanden auch Hinweise, dass das Reservoir von HIV kleiner wurde: Die Zahl der Abwehrzellen, in denen mit einem „intact proviral DNA assay“ komplette Virusgene gefunden wurden, ging zurück.

Im wichtigsten klinischen Endpunkt blieb ein Erfolg jedoch aus: Die Dauer bis zum Anstieg der Viruslast auf mehr als 50 Kopien/ml konnte nur von durchschnittlich 4,0 auf 4,3 Wochen verlängert werden. Die Grenze von 200 Kopien/ml wurde nach 4,1 und 5,1 Wochen erreicht. Die Behandlung mit Vesatolimod kann deshalb derzeit selbst „Controllern“ keine längeren Einnahmepausen von ihrer antiretroviralen Therapie verschaffen.

Immerhin: Bei einem Patienten vergingen 15 Wochen, bis die Viruslast auf 50 Kopien/ml, und 31 Wochen, bis sie auf 200 Kopien/ml angestiegen war. Die Forscher wollen deshalb ihre klinischen Tests fortsetzen in der Hoffnung, dem einen oder anderen Patienten doch noch eine längere Medikamen­tenpause zu verschaffen. © rme/aerzteblatt.de

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