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Medizin

Erstmals Einsatz im Menschen: Genschere CRISPR-Cas9 schaltet TTR-Gen dauerhaft aus

Montag, 9. August 2021

/nobeastsofierce, stock.adobe.com

London – Eine einmalige Behandlung mit der Genschere CRISPR-Cas9 kann möglicherweise eine here­ditäre Transthyretinamyloidose kurieren. Dies lassen die Zwischenergebnisse einer Phase-1-Studie ver­mu­ten, die auf einer Fachtagung vorgestellt und im New England Journal of Medicine (NEJM 2021; DOI: 10.1056/NEJMoa2107454) publiziert wurden.

CRISPR-Cas9 wurde in der Studie erstmals am Patienten selbst und nicht an Stammzellen durchgeführt, die erst später in den Körper infundiert werden.

Mit der CRISPR-Cas9-Methode, deren Entdeckerinnen im letzten Jahr den Nobelpreis erhalten haben, lassen sich gezielt Gene zerschneiden, die danach nicht mehr funktionieren. CRISPR-Cas9 eignet sich deshalb zur Behandlung von Erkrankungen, bei denen die Produktion des Proteins unerwünscht ist, da sie eine Krankheit auslöst. Gleichzeitig muss das Protein für den Körper entbehrlich sein, da seine Pro­duk­tion dauerhaft erlischt.

Diese Situation ist bei der Transthyretinamyloidose (ATTR) gegeben. Bei der seltenen hereditären Form (hATTR) kommt es infolge einer Mutation im TTR-Gen (etwa 100 Varianten sind bekannt) zur Bildung eines veränderten TTR-Proteins. Die einzelnen Mutationen verstärken die Neigung des TTR-Proteins in verschiedenen Körpergeweben, so in der Haut und im Herzmuskel, unlösliche Amyloidfasern zu bilden, die der Krankheit ihren Namen gegeben haben.

Zu den Symptomen zählen ein Taubheitsgefühl in Händen und Füßen, ein Kontrollverlust über Darm und Blase sowie eine Immobilität. Bei einer Beteiligung des Herzmuskels kann die Erkrankung tödlich enden.

Das TTR-Protein ist im Blut für den Transport von Retinol (Vitamin A) und dem Schilddrüsenhormon T4 zuständig (daher der Name). Eine vollständige Eliminierung durch eine CRISPR-Cas9-Behandlung bliebe hier vermutlich nicht ohne Folgen. Die beiden Substanzen können jedoch problemlos durch Medika­mente substituiert werden.

Für die hATTR wurden in den letzten Jahren mit Patisiran und Inotersen 2 Medikamente zugelassen, die die Bildung des TTR-Proteins vorübergehend stoppen. Patisiran erreicht dies durch RNA-Interferenz, Inotersen ist ein Antisenseoligonukleotid. Beide Medikamente verhindern, dass die Boten-RNA in ein TTR-Protein umgesetzt wird.

Die Behandlung mit den beiden Medikamenten muss jedoch ständig wiederholt werden, weil immer wieder neue Boten-RNA abgelesen wird. Bei Patisiran ist jeweils eine Prämedikation mit Glukokorti­koiden und Antihistaminika erforderlich, die Behandlung mit Inotersen kann schwere Nebenwirkungen wie eine akute Glomerulonephritis oder eine Thrombozytopenie auslösen.

Der Einsatz von CRISPR-Cas9 könnte diese Nachteile vermeiden. Da die Genschere das TTR-Gen dauer­haft zerstört, muss die Behandlung nicht wiederholt werden. Bisherige Erfahrungen, die etwa bei der Sichelzellanämie und der Betathalassämie gemacht wurden, deuten auf eine gute Verträglichkeit hin.

Die Wirkung der Genschere ist allerdings nicht reversibel. Bei der Sichelzellanämie und der Beta­thalassämie wurde die Genschere im Labor eingesetzt. Die veränderten Zellen gelangten erst danach in einer Stammzellbehandlung in den Körper. Der In-vitro-Einsatz vermeidet, dass CRISPR-Cas9 das Gen auch in anderen Zellen zerschneidet. Dies minimiert das Risiko von Komplikationen, die sich etwa durch eine unpräzise Arbeit der Genschere („off target“) ergeben könnten.

Das National Amyloidosis Centre in London betrat deshalb zusammen mit der Universität Auckland in Neuseeland mit ihrer Phase-1-Studie Neuland. Zum 1. Mal wurde die Sicherheit und Effektivität der CRISPR-Cas9-Methode innerhalb des menschlichen Körpers untersucht. An den beiden Zentren wurden in einer Phase-1-Studie seit dem letzten Jahr 6 Patienten mit dem Wirkstoff NTLA-2001 behandelt. Hergestellt hat ihn die Firma Intellia Therapeutics aus Cambridge/Massachusetts, die seit 2014 Biophar­ma­zeutika auf der Basis der CRISPR-Cas9-Methode entwickelt.

NTLA-2001 besteht zum einem aus einer „Single Guide“-RNA (sgRNA), die auf dem Chromosom 18 an einer bestimmten Stelle des TTR-Gens bindet (die in anderen Genen nicht vorkommt). Der 2. Bestandteil ist ein Enzym („Spy Cas9“-Endonuklease), das die DNA an der von der sgRNA identifizierten Stelle zer­schneidet. Der DNA-Strang wird später von der Zelle durch nichthomologe Endverbindung wieder zusam­mengefügt.

Dabei kommt es meist (etwa durch Einführung von Indels) zu einer Verschiebung des Leserasters, was die Produktion eines funktionellen TTR-Proteins verhindert. Die mRNA der beiden Gene wurden in einen speziellen Lipid-Nanopartikel (LNP) verpackt, das nur an Leberzellen bindet, wo das TTR-Protein produ­ziert wird. Die Beschränkung der CRISPR-Cas9-Behandlung auf die Leber erhöht vermutlich die Sicher­heit der Behandlung.

Wie üblich in einer Phase-1-Studie wurden die ersten 3 Patienten aus Sicherheitsgründen mit einer niedrigen Dosis von NTLA-2001 (0,1 mg/kg Körpergewicht) behandelt. Als schwere Komplikationen aus­blieben, wurde die Dosis auf 0,3 mg/kg gesteigert. Auch hier kam es laut Julian Gillmore, University College London, und Mitarbeitern zu keinen Komplikationen. Die Dosis könnte nach Einschätzung der Forscher bei weiteren Patienten weiter erhöht werden.

Allerdings kam es bei der verwendeten Dosierung bereits zu einem deutlichen Rückgang der TTR-Produktion. Die Serumkonzentration sank unter der niedrigen Dosis im Mittel um 52 %. Unter der höhe­ren Dosis kam es sogar zu einer Reduktion um 87 %. Bei einem der 3 Patienten betrug sie sogar 96 %.

Mit den beiden zugelassenen RNA-Medikamenten wird laut Gillmore nur ein Rückgang um etwa 80 % erzielt und dies nur bei regelmäßiger Wiederholung der Behandlung, während die CRISPR-Cas9-Behand­lung vermutlich eine lebenslange Wirkung erzielt.

Die Forscher wollen die Studie aufgrund der guten Ergebnisse weiter fortsetzen. Ob sich die Behandlung auf Dauer als wirksam und verträglich erweist, lässt sich nach den ersten 6 Patienten noch nicht beur­teilen. Zu den potenziellen Nebenwirkungen könnte ein Mangel an Schilddrüsenhormonen und Vitamin A gehören, das die Patienten dann lebenslang einnehmen müssten. © rme/aerzteblatt.de

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