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Medizin

Leichtkettenamyloi­dose: CD38-Antikörper Daratumumab verdreifacht Zahl der Remissionen

Donnerstag, 12. August 2021

Multiples Myelom /LASZLO, stock.adobe.com

Pavia/Italien – Der CD38-Antikörper Daratumumab, der seit 2016 zur Behandlung des multiplen Mye­loms zugelassen ist, darf jetzt auch zur Behandlung der systemischen Leichtketten-(AL-)Amyloidose eingesetzt werden, die ebenfalls auf eine Proliferation von Plasmazellen zurückgeht.

In der für die EMA-Zulassung maßgeblichen Studie hat die zusätzliche Behandlung mit Daratumumab die Chancen auf eine komplette hämatologische Remission fast verdreifacht, ohne allerdings bisher die Überlebenschancen zu verbessern. Die Ergebnisse wurden kürzlich auf der Jahrestagung der American Society of Oncology (ASCO) vorgestellt und jetzt im New England Journal of Medicine (2021; DOI: 10.1056/NEJMoa2028631) publiziert.

Die Leichtketten-(AL-)Amyloidose ist Folge einer klonalen Expansion von CD38-positiven Plasmazellen, die keine kompletten Antikörper bilden, sondern nur in großer Anzahl deren Leichtketten. Diese lagern sich in verschiedenen Organen als unlösliche Amyloide ab. Am häufigsten werden Herz und Nieren geschädigt, deren Funktionsstörungen für die schlechte Prognose verantwortlich sind.

Entscheidend für die Überlebenschancen der Patienten ist eine frühzeitige Diagnose und die sofortige Einleitung einer Behandlung. Standard ist eine Kombination aus Cyclophosphamid, Bortezomib und Dexa­methason (CyBorD). Sie lehnt sich an die Behandlung des multiplen Myeloms an, das sich aller­dings deutlich langsamer entfaltet.

Die Erfolge, die mit dem CD38-Antikörper Daratumumab beim häufigeren multiplen Myelom erzielt wur­den, haben den Hersteller veranlasst, die Wirkung auch bei der Leichtketten-(AL-)Amyloidose erproben zu lassen. An der ANDROMEDA-Studie nahmen an 109 Zentren in 22 Ländern (mit deutscher Beteili­gung) 388 Patienten teil, deren Diagnose im Durchschnitt nur 43 Tage zurücklag. Trotzdem war es bei 71,4 % bereits zu einer Herzbeteiligung und bei 59,0 % zu einer Schädigung der Nieren gekommen.

Alle Patienten erhielten die Standardbehandlung aus 6 Zyklen CyBorD. Die Hälfte wurde während der Zyklen zusätzlich mit Daratumumab behandelt. Daratumumab wurde über das Ende der Standardbe­handlung hinaus alle 4 Wochen verabreicht. Primärer Endpunkt war eine komplette Remission nach den International Amyloidosis Consensuskriterien, die die Senkung der Leichtkettenkonzentration im Blut in den Normalbereich eines gesunden Menschen verlangen.

Dieses Ziel wurde nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 11,4 Monaten in der Daratumumab­gruppe von 104 Patienten (53,3 %) erzielt gegenüber 35 Patienten (18,1 %) in der Kontrollgruppe. Das Team um Giampaolo Merlini von der Universität Pavia in Italien ermittelt ein relatives Risikoverhältnis von 2,9, das mit einem 95-%-Konfidenzintervall von 2,1 bis 4,1 hochsignifikant war.

Die Wirkung trat mit zeitlicher Verzögerung ein. In der Daratumumabgruppe vergingen 60 Tage, bis die Leichtketten aus dem Blut verschwunden waren, in der Kontrollgruppe war dies nach 85 Tagen der Fall. Damit steigen die Chancen, dass weitere Organschäden vermieden werden.

Dies gelang in der Daratumumabgruppe deutlich häufiger. Den Endpunkt einer „kardialen Response“ (Rückgang des NT-proBNP im Blut oder Verbesserung des NYHA-Stadium) erreichten 41,5 % gegenüber 22,2 % der Patienten. Bei der „renalen Response“ (Rückgang der Proteinurie) betrug das Verhältnis 53,0 % zu 23,9 %. Für den Endpunkt „Überleben ohne schwere Organverschlechterung oder hämatologische Progression“ ermittelt Merlini eine Hazard Ratio von 0,58 (0,36 bis 0,93).

Die zusätzliche Behandlung mit Daratumumab verschlechterte die Verträglichkeit. Die Rate von Grad 3 oder 4 Nebenwirkungen stieg bei der Lymphopenie auf 13,0 % gegenüber 10,1 % unter alleiniger Stan­dard­therapie. Pneumonie (7,8 % versus 4,3 %) und Diarrhö (5,7 versus 3,7 %) traten ebenfalls häufiger auf. Dies traf auch auf die potenziell schwerste Komplikation zu: Ein Herzversagen (Herztod oder chronische Herzinsuffizienz) erlitten 6,2 % versus 4,8 % der Patienten.

Ein Einfluss der Daratumumabbehandlung auf die Sterberate war nach 1 Jahr noch nicht erkennbar. Insgesamt starben 56 Patienten (davon 27 in der Daratumumabgruppe und 29 in der Kontrollgruppe). Die meisten Todesfälle waren auf eine Amyloidose-bedingte Kardiomyopathie zurückzuführen. In der Hazard Ratio auf einen Tod von 0,90 ist bei einem 95-%-Konfidenzintervall von 0,53 bis 1,53 noch kein echter Trend auf eine verlängerte Überlebenszeit zu erkennen. Eine abschließende Untersuchung ist erst nach 5 Jahren vorgesehen. © rme/aerzteblatt.de

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