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Medizin

„Loss of function“-Mutation senkt Körpergewicht und könnte neue Diätmittel inspirieren

Freitag, 17. September 2021

/Vadym, stock.adobe.com

Tarrytown/New York – Die Sequenzierung des Exoms, also der proteinkodierenden Anteile der DNA, bei fast 650.000 Menschen aus 3 Ländern hat zur Entdeckung einer „Loss of Function“-Mutation geführt, deren Träger seltener an einer Adipositas erkranken. Die Genvariante ist laut der Publikation in Science (2021; DOI: 10.1126/science.abf8683) zwar selten, sie könnte jedoch zum Ausgangspunkt für die Ent­wick­lung neuer Medikamente werden.

Bei weltweit mehr als 1 Milliarde Menschen, die vermutlich im Jahr 2030 an einer Adipositas leiden werden, und von denen die wenigsten ihre Gewichtsprobleme durch eine Änderung ihres Lebensstils in den Griff bekommen, versprechen Medikamente, die das Körpergewicht deutlich senken, hohe Gewinne. Arzneimittelfirmen scheuen deshalb keine Kosten und Mühen, um neue Diätmittel zu entwickeln. Der US-Hersteller Regeneron aus Tarrytown bei New York ließ das Exom von 645.626 Personen aus Groß­britannien, den USA und Mexiko sequenzieren.

Dabei wurden Genvarianten in 16 Genen gefunden, die den Body-Mass-Index (BMI) ihrer Träger beein­flussten. In den meisten Fällen führte die Genvariante zu einer Zunahme des Körpergewichts. Bei dem Gen GPR75 waren verschiedene Mutationen, die zur Bildung eines verkürzten und damit defekten Proteins führten, dagegen mit einem um 1,8 kg/m2 niedrigeren BMI (in der Kohorte entsprach das etwa 5,4 kg weniger Gewicht) und einem um 54 % verminderten Risiko auf eine Adipositas verbunden. Diese gelten für Personen, bei denen nur 1 der beiden Allele mutiert ist, bei denen also noch eine Restproduk­tion durch das intakte Allel erfolgt.

Die „protein truncating“-Varianten waren mit einer Häufigkeit von 1:3.000 relativ selten, sie könnten allerdings zur Entwicklung neuer Medikamente führen. Diese könnten beispielsweise über „Small interfering RNA“ (siRNA) oder Antisense-Oligonukleotide die Boten-RNA beseitigen und damit die Bil­dung des Proteins auch bei Menschen verhindern, die nicht durch „protein truncating“-Varianten vor einer Adipositas geschützt sind.

Die Forscher haben die Auswirkungen an „Knock out“-Mäusen untersucht. Die Beseitigung eines Allels verminderte die Gewichtszunahme unter einer fettreichen Diät um 25 %, beim Ausfall beider Allele kam es zu einer um 44 % geringeren Gewichtszunahme im Vergleich zum Wildtyp. Die „Knock out“-Mäuse hatten einen besseren Glukosestoffwechsel und eine höhere Insulinsensitivität.

Die genaue Funktion des Proteins, das von GPR75 kodiert wird, ist nicht bekannt. Es handelt sich um einen Vertreter der „G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPR), die sich auf der Zelloberfläche befinden. Welcher Ligand hier bindet, ist nicht bekannt. GPR75 wird im Gehirn unter anderem im Hypothalamus gebildet. Er könnte damit an der Regulierung des Energiestoffwechsels des Körpers beteiligt sein, etwa über die Beeinflussung des Appetits.

Von den 16 in der Studie entdeckten Genen, die das Körpergewicht beeinflussen, sind neben GPR75 noch 4 weitere an der zentralnervösen Kontrolle der Energiezufuhr beteiligt: Dies sind MC4R („melano­cortin 4 receptor“), PCSK1 („proprotein convertase subtilisin/kexin type 1“), GPR151 („G protein–coupled receptor 151“) und GIPR („gastric inhibitory polypeptide receptor“).

GIPR befindet sich auch auf den Betazellen des Pankreas. Es ist dort die Bindungsstelle für das glukose­abhängige insulinotrope Peptid (GIP), das in den K-Zellen von Duodenum und Jejunum gebildet wird und nach den Mahlzeiten die Freisetzung von Insulin fördert. GIP gehört zu den Inkretinen, die als Medika­mente zur Behandlung des Typ-2-Diabetes eingesetzt werden im Nebeneffekt aber auch das Körperge­wicht senken. © rme/aerzteblatt.de

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