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Medizin

Thromboseprophylaxe: Faktor-XI-Antikörper schützt nach Kniegelenkersatz besser als Heparin

Dienstag, 20. Juli 2021

/virojt, stockadobecom

Hamilton/Ontario – Der monoklonale Antikörper Abelacimab, der die intrinsische Blutgerinnung hemmt, hat in einer Phase-2-Studie Patienten nach einem operativen Kniegelenkersatz teilweise besser vor Thrombosen geschützt als eine Standardprophylaxe mit einem niedermolekularen Heparin.

Die Ergebnisse wurden auf dem Jahreskongress der International Society on Thrombosis and Hemostasis vorgestellt und im New England Journal of Medicine (2021: DOI: 10.1056/NEJMoa2105872) publiziert.

Die postoperative Thromboseprophylaxe ist eine Gratwanderung. Auf der einen Seite können Patienten mit Heparin oder anderen Antikoagulanzien vor tiefen Venenthrombosen und tödlichen Lungenembolien geschützt werden, auf der anderen Seite können alle bisher verfügbaren Mittel lebensgefährliche Blu­tun­­­gen auslösen. Eine Vermeidung einer pathologischen Thrombose war bisher nicht ohne die Hemmung der physiologischen Hämostase möglich.

Eine Gruppe von neu entwickelten Antikoagulanzien stellt diese „Gesetzmäßigkeit“ jetzt infrage. Die Mittel hemmen nicht wie bisherige Antikoagulanzien den gemeinsamen Teil von intrinsischer und extrin­sischer Blutgerinnung, sondern nur den intrinsischen Arm.

Der intrinsische Arm ist die spontane Blutgerinnung, die im Reagenzglas ohne äußere Einwirkung erfolgt. Zu seinen Zwischenstufen gehört der Faktor XI. Dass er ein möglicher Ansatzpunkt für eine Antiko­agula­tion ist, gründet sich (wie immer häufiger in der Medizin) auf Beobachtungen an Menschen mit Gende­fek­ten. Der Ausfall des Faktors XI schützt diese vor tiefen Venenthrombosen, ohne das Blutungs­risiko zu­ erhöhen (Thrombosis and Haemostasis, 2011; DOI: 10.1160/TH10-05-0307).

Der 1. Wirkstoff, der den Faktor XI ausschalten kann, ist das Anti­sensemolekül FXI-ASO (ISIS 416858). Das Mittel verhindert die Bildung von Faktor XI durch die Blockade der Boten-RNA. In einer offenen Phase-2-Studie hat FXI-ASO das Thromboserisiko von Patienten nach Kniegelenkersatz gegenüber einer Stan­dard­­behandlung mit einem niedermolekularen Heparin deutlich gesenkt, ohne das Blutungsrisiko zu erhöhen (New England Journal of Medicine 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1405760). Der Nachteil von Anti­sensemolekülen ist, dass sie mehrere Wochen vor der Operation gegeben werden müssen, was im klini­schen Alltag kaum praktikabel ist.

Monoklonale Antikörper, die den Faktor XI neutralisieren, könnten dagegen nach der Operation als Infu­sion verabreicht werden. Wegen der langen Halbwertzeit von monoklonalen Antikörpern muss die Behand­lung nur 1 Mal erfolgen.

Im letzten Jahr wurden die Ergebnisse einer Phase-2-Studie zu dem monoklonalen Antikörper Osocimab vorgestellt. Osocimab bindet am Faktor XIa in der Nähe seines aktiven Zentrums und verhindert dadurch die Aktivierung des nachgeschalteten Faktors IX.

In der FOxTROT-Studie wurden 813 Patienten mit Kniegelenkersatz auf eine Behandlung mit Osocimab, Enoxaparin oder Apixaban randomisiert. Osocimab wurde in 2 verschiedenen Dosierungen vor der Ope­ra­tion oder in 4 verschiedenen Dosierungen nach der Operation verabreicht.

Wie Jeffrey Weitz vom Thrombosis and Atherosclerosis Research Institute in East Hamilton/Ontario und Mitarbeiter im letzten Jahr im Amerikanischen Ärzteblatt (JAMA, 2020; DOI: 10.1001/jama.2019.20687) berichteten, war die postoperative Gabe von Osocimab in den 3 höheren Dosierungen Enoxaparin nicht unterlegen.

Bei der höheren präoperativen Gabe war Osocimab der Standardbehandlung sogar über­legen: Hier wur­den bei 11,3 % der Patienten Hinweise auf eine postoperative Thrombose (Symptome oder Venographie) gefunden gegenüber 26,3 % in der Enoxaparingruppe. Schwere oder klinisch relevan­te Blutungen traten in der Osocimabgruppe bei 4,7 % der Patienten auf gegenüber 5,9 % in der Enoxapa­rin­gruppe auf (In der Apixaban betrug das Blutungsrisiko 2 % bei einem Thrombosenachweis bei 14,5 %).

Jetzt stellt die gleiche Gruppe die Ergebnisse einer Phase-2-Studie zu dem monoklonalen Antikörper Abelacimab (MAA868) vor. Der Wirkungsmechanismus ist ähnlich wie bei Osocimab, aber nicht identisch. Abelacimab soll sowohl am inaktiven Faktor XI als auch am aktivierten Faktor XIa binden. Dadurch würde gewissermaßen eine doppelte Wirkung erzielt: Einmal würde „nach oben“ die Aktivierung durch den Faktor XII verhindert und gleichzeitig „nach unten“ die Aktivierung des Faktors IX verhindert.

Abelacimab wurde in der Studie an 412 Patienten erprobt, bei denen ein operativer Kniegelenkersatz geplant war. Die Patienten wurden nach dem Zufallsprinzip auf eine postoperative intravenöse Gabe von Abelacimab (in den 3 Dosierungen 30 mg, 75 mg oder 150 mg) oder auf eine Standardtherapie mit Eno­xa­parin randomisiert. Enoxaparin wurde an den ersten 10 Tagen nach der Operation 1 Mal täglich sub­kutan in der Dosis von 40 mg injiziert.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war eine tiefe Venenthrombose, die entweder bei einer Venographie des operierten Beins entdeckt oder klinisch diagnostiziert wurde. Sie trat in der 30-mg-Abelacimab­gruppe bei 13 von 102 Patienten (13 %), in der 75-mg-Abelacimabgruppe bei 5 von 99 Patienten (5 %) und in der 150-mg-Gruppe bei 4 von 98 Patienten (4 %) auf verglichen mit 22 von 101 Patienten (22 %) in der Enoxaparingruppe.

Nach den Berechnungen von Weitz war die Therapie mit 30 mg Abelacimab Enoxaparin nicht unterlegen. Unter den beiden höheren Dosierungen von 75 mg und 150 mg war eine Überlegenheit von Abelacimab nachweisbar.

Schwere Blutungen traten in den beiden niedrigeren Dosierungen bei jeweils 2 % der Patienten auf. Unter der höheren Dosierung von 150 mg Abelacimab kam es zu keiner einzigen schweren Blutung. Auch in der Enoxaparingruppe wurden Blutungen vermieden.

Die Ergebnisse zeigen wie in der FOxTROT-Studie, dass die Hemmung der intrinsischen Blutgerinnung Patienten nach Operationen vor einer Thrombose schützen kann. Die Effektivität könnte höher sein als nach der Standardbehandlung, ohne das Blutungsrisiko zu erhöhen. Eine endgültige Einschätzung wird erst nach dem Abschluss der Phase-3-Studien möglich sein. © rme/aerzteblatt.de

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