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Medizin

Serotoninantagonist lindert Psychosen bei Demenzpatienten

Donnerstag, 26. August 2021

/Victor Moussa, stock.adobe.com

San Diego – Der Serotoninantagonist Pimavanserin, der in den USA bereits zur Behandlung von psycho­tischen Symptomen bei Parkinsonpatienten zugelassen ist, hat in einer Phase-3-Studie im New England Journal of Medicine (2021; DOI: 10.1056/NEJMoa2034634) die Halluzinationen und Wahnvorstellungen von Patienten mit Demenzen unterschiedlicher Genese vermindert und in der Folge einen Rückfall der Psychose verhindert.

Die kognitiven und funktionellen Einschränkungen haben bei vielen Demenzpatienten Verhaltensstörun­gen zur Folge mit einer vermehrten Unruhe und häufig auch mit gesteigerten Aggressionen, die die Pfle­ge erschweren können. Die Ursache liegt oft in Halluzinationen, unter denen früheren Studien zufol­ge 15 % bis 50 % der Demenzpatienten leiden. Zwischen 10 % und 75 % entwickeln Wahnvorstel­lun­gen. Viele Patienten werden deshalb mit Antipsychotika behandelt, die häufig ihre Wirkung verfehlen und aufgrund ihrer Risiken und Nebenwirkungen (Stürze, Sedation, extrapyramidale Komplikationen) das Sterberisiko der Patienten erhöhen – wovor mittlerweile in den Fachinformationen gewarnt wird.

Die Nebenwirkungen werden mit dem Wirkungsmechanismus der klassischen Neuroleptika in Verbin­dung gebracht, die den D2-Dopaminrezeptor hemmen (was sich beim Morbus Parkinson negativ auf den Verlauf auswirken kann). Auch die Auswirkungen auf histaminerge und muskarinische Rezeptoren gelten bei Demenzpatienten als problematisch.

Pimavanserin ist das 1. atypische Antipsychotikum, das keine hemmende Wirkung auf Dopamin­rezeptoren hat. Seine Wirkung kommt über eine „modulierende“ Wirkung an Serotoninrezeptoren, genauer dem 5-Hydroxytryptaminrezeptor-Subtyp 2A (5-HT2A), zustande. Der Wirkungsmechanismus ist nicht abschließend geklärt. Pimavanserin soll ein inverser Serotoninagonist und -antagonist sein.

Der Hersteller hat das neue Antipsychotikum zunächst an Patienten mit Morbus Parkinson erproben lassen, die häufiger unter Halluzinationen und Wahnvorstellungen leiden. Die Ergebnisse einer Phase-3-Studie (Lancet, 2014; DOI:10.1016/S0140-6736(13)62106-6) überzeugten die US-Arzneimittelbehörde FDA, die Pimavanserin Ende April 2016 zur Behandlung von Psychosen bei Patienten mit Morbus Parkin­son zuließ.

In einer weiteren Phase-3-Studie (HARMONY) wurde Pimavanserin an Patienten erprobt, die aufgrund unterschiedlicher Demenzen an Halluzinationen oder Wahnvorstellungen litten: Die Grunderkrankungen waren Morbus Alzheimer (66,3 %), Morbus Parkinson (15,1 %) vaskuläre Demenz (9,7 %), Lewy-Körper-Demenz (7,1 %) oder eine frontotemporale Demenz.

In einer 1. offenen Phase wurden alle Patienten mit Pimavanserin behandelt. Die Tagesdosis betrug 34 mg, konnte jedoch bei zu starken Nebenwirkungen auf 20 mg gesenkt werden. Das Ziel der Behandlung war eine Verbesserung auf einer Skala zur Bewertung positiver Symptome – Halluzinationen und Wahn­vorstellungen (SAPS H+D) um mindestens 30 % sowie ein klinischer Gesamteindruck auf einem CGI-I-Score von 1 („sehr stark verbessert“) oder 2 („stark verbessert“).

Die 217 Patienten (61,8 %), die diese Kriterien nach 12 Wochen erfüllten, wurden in einer 2. Phase der Studie auf eine Behandlung mit Pimavanserin oder Placebo randomisiert. Endpunkt war jetzt eine Ver­schlechterung des SAPS H+D um mindestens 30 % oder ein CGI-I-Score von 6 („deutlich schlechter“) oder 7 („sehr viel schlechter“), eine Hospitalisierung wegen einer demenzbedingten Psychose oder ein Ab­bruch der Behandlung.

Wie ein Team um Erin Foff von Acadia Pharmaceuticals jetzt berichtet, kam es in der Pimavanseringruppe bei 12 von 95 Patienten (13 %) zu einem Rezidiv der Psychose gegenüber 28 von 99 Patienten (28 %) in der Placebogruppe. Die Hazard Ratio von 0,35 war mit einem 95-%-Konfidenzintervall von 0,17 bis 0,73 signifikant.

Pimavanserin erreichte auch den wichtigsten sekundären Endpunkt, indem es das Risiko eines Behand­lungsabbruchs auf 22 % senkte gegenüber 38 % der Teilnehmer in der Placebogruppe. Auch hier war die Hazard Ratio von 0,45 (0,26 bis 0,79) signifikant. Die Studie wurde wegen der Ergebnisse vorzeitig abge­brochen und der Hersteller dürfte gute Chancen auf eine Erweiterung der Zulassung haben. Ob der Her­stel­ler das Medikament auch in Europa einführen möchten, geht aus der Pressemitteilung nicht hervor.

Die Verträglichkeit von Pimavanserin ist im Allgemeinen gut. Zu den Nebenwirkungen, die bei Pima­vanserin häufiger auftraten als bei Placebo, gehörten Kopfschmerzen (9,5 versus 4,5 %), Verstopfung (1,9 versus 0,9 %) und Harnwegsinfektionen (6,7 versus 3,6 %).

Ein gewisses Risiko könnte sich aus einer Verlängerung des QT-Intervalls ergeben. Der mit der Fridericia-Formel bestimmte Wert war bei 3 Patienten mit 6 ms, 22 ms und 77 ms verlängert. Klinische Komplika­tionen, etwa eine ventrikuläre Arrhythmie, ergaben sich daraus bei keinem Patienten. In der offenen Phase kam es zu 1 Todesfall in der Pimavanseringruppe, der jedoch nach Einschätzung der Prüfärzte nicht mit dem Medikament in Verbindung stand. © rme/aerzteblatt.de

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